[发明专利]用于检测早期癌症中体细胞突变特征的识别方法

说明书

本发明的各个方面包括识别多个体细胞突变特征的多种方法及系统，所述方法及系统用于检测、诊断、监测及/或分类已知患有或疑似患有癌症的一患者的癌症。在各种实施例中，本发明的方法使用一非负矩阵分解(NMF)方法以建构可用于识别一患者样品中的多个潜在特征的一特征矩阵，从而用于检测及分类癌症。在一些实施例中，本发明的方法可以使用主成分分析(PCA)或矢量量化(VQ)方法来建构一特征矩阵。

相关申请

本申请主张于2016年11月7日提交的美国临时专利申请号62/418,639的申请日的优先权，其申请的全部公开内容通过引用方式并入本文中。本申请还主张于2017年3月10日提交的美国临时专利申请号62/469,984的申请日的优先权，其申请的全部公开内容通过引用方式并入本文中。本申请还主张于2017年10月7日提交的美国临时专利申请号62/569,519的申请日的优先权，其申请的全部公开内容通过引用方式并入本文中。

技术领域及背景技术

循环的游离核酸(例如：游离DNA(cfDNA)、游离RNA(cfRNA))的分子分析逐渐地被认为是一种有助于检测、诊断、监测及分类癌症的有价值方法。在过去的几年中，对癌症基因组的DNA序列分析揭示了多种不同的突变特征，其代表癌症发展的多种突变过程。在一受试者的cfDNA样品中识别潜在的突变特征可以为癌症患者提供有价值的诊断信息，并且为癌症的早期检测提供一个平台。因此需要多种新的方法来分析一cfDNA样品，以检测、诊断、监测及/或分类癌症。

发明内容

本发明的各个方面包括识别多个体细胞突变特征的多种方法及系统，所述方法及系统用于检测、诊断、监测及/或分类已知患有或疑似患有癌症的一患者的癌症。在各种实施例中，本发明的方法使用一非负矩阵分解(NMF)方法以建构可用于识别一患者样品中的多个潜在特征的一特征矩阵，从而用于检测及分类癌症。在一些实施例中，本发明的方法可以使用主成分分析(PCA)或矢量量化(VQ)方法来建构一特征矩阵。在一个示例中，所述患者样品是一游离核酸样品(例如：游离DNA(cfDNA)及/或游离RNA(cfRNA))。

使用非负矩阵分解法建构一特征矩阵可以被广泛应用于癌症检测及/或分类的多个特征。在一些实施例中，一特征矩阵包括多个特征，其中显示所述多个特征中的每一个特征的出现概率。相关特征的多个示例包括，但不限于：一碱基置换突变的一上游局域序列、一碱基置换突变的一下游局域序列、一插入、一缺失、一体细胞复制数改变(SCNA)、一易位、一基因组甲基化状态、一染色质状态、一覆盖的测序深度、一早期与晚期复制区、一有义与反义链、一突变间距离、一变异等位基因频率、一片段的起始/终止、一片段的长度、以及一基因表达状态，或其任意组合。在一个实施例中，所述上游局域序列及/或下游局域序列可包括一核酸的一区域，所述核酸区域的范围为约2个碱基对至约40个碱基对的局域序列的一碱基置换突变，例如：从约3个碱基对到约30个碱基对、如从约3个碱基对到约20个碱基对，或从约2个碱基对到约10个碱基对的局域序列的一碱基置换突变。在一个实施例中，所述上游局域序列及/或下游局域序列包括多个碱基置换突变的一个三联体局域序列、一个四联体局域序列、一个五联体局域序列、一个六联体局域序列或一个七联体局域序列。在一些实施例中，所述上游局域序列及/或下游局域序列可以是一碱基置换突变的所述三联体局域序列。

在一个实施例中，本发明的所述多种方法用于识别一受试者(例如：一无症状的受试者)的cfDNA样品中的潜在体细胞突变特征，以用于癌症的早期检测。

在另一个实施例中，本发明的所述多种方法基于所述患者的cfDNA样品中所识别的多个潜在突变特征来推断一患者癌症的起源组织。

在另一个实施例中，本发明的所述多种方法用于识别一患者的cfDNA样品中的潜在突变特征，其可用于将所述患者在治疗上分类成不同的治疗类别。