[发明专利]涉及NK细胞和抗PDL1癌症治疗的方法和组合物

说明书

公开了涉及通过诱导PDL1和使用抗PDL1抗体治疗癌症的组合物和方法。

本申请要求2016年10月5日提交的美国临时申请No.62/404,520的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

1.现已充分确定，PD-L1在大多数肿瘤上的表达是响应于募集到肿瘤部位的CD8T细胞分泌的IFNγ而诱导的。在肿瘤上诱导PD-L1表达引发事件的级联，例如调节性T细胞的增殖，产生免疫抑制环境的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的上调。PD-L1还通过与PD-1受体的相互作用直接阻断细胞毒性T细胞的功能，并导致其无反应性和细胞凋亡。然后这些变化有助于肿瘤进展和转移。

2.利用抗体破坏PD-1/PD-L1相互作用的癌症疗法已经成为迄今为止最令人兴奋的发展之一，导致患有各种恶性肿瘤甚至非常晚期疾病的患者持久、长期的缓解。新的抗PD-L1/抗PD-1疗法能够在癌症中解放瘫痪的免疫系统，其中通过诱导PD-L1和随后的免疫抑制级联停止对肿瘤的初始免疫应答。然而，仅在具有淋巴细胞浸润的PD-L1阳性肿瘤的患者中观察到反应，所述淋巴细胞浸润在肿瘤类型中只限于10-20％的患者。因此，PD-L1/PD-1阻断疗法仅在免疫系统的强烈初始应答诱导PD-L1时有效。所需要的是可以绕过PD-L1免疫抑制级联的新癌症疗法，但不限于已经诱导PD-L1的癌症。

发明内容

3.公开了在受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者施用NK细胞(例如，扩增的记忆性(Expanded memory,XM)NK细胞和/或过继性NK细胞)和抗PDL1抗体。

4.在一个方面，通过使初始NK细胞群与PM21颗粒、EX21外泌体或FC21饲养细胞接触来活化或扩增该扩增的记忆性NK细胞。

5.在一个方面，NK细胞可以源自外周血、脐带血、胎盘血、来自CMV血清阳性供体，或衍生自其他来源，例如诱导的多能干细胞、胚胎干细胞或永生化NK细胞样细胞系，例如NK92。

6.还公开了任何前述方面的方法，其进一步包括在向受试者施用扩增的记忆性NK细胞和/或向受试者施用IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者之前使NK细胞与IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者接触，然后用PM21颗粒、EX21外泌体或FC21饲养细胞扩增。

7.还公开了任何前述方面的方法，其进一步包括在将扩增的记忆性NK细胞施用于受试者和/或向受试者施用IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者之前，使所述NK细胞(例如扩增的记忆性(XM)NK细胞)接触IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

8.还公开了任何前述方面的方法，其进一步包括向受试者施用PM21颗粒或EX21外泌体。

9.在一个方面，本文公开了在受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者施用PM21颗粒或EX21外泌体和抗PDL1抗体。

10.还公开了任何前述方面的方法，其还包括施用IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

11.在一个方面，本文公开了包含PM21、EX21或FC21扩增的记忆性NK细胞和抗PDL1抗体的抗癌疗法。

12.还公开了任何前述方面的抗癌疗法，其进一步包含PM21颗粒或EX21外泌体和/或IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

13.在一个方面，本文公开了包含PM21颗粒或EX21外泌体和抗PDL1抗体的抗癌疗法。

14.还公开了任何前述方面的抗癌疗法，其还包含IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

15.在一个方面，本文公开了在受试者中治疗癌症的方法，包括内源性扩增或活化受试者的NK细胞，然后施用抗PDL1抗体；其中通过向受试者施用PM21颗粒或EX21外泌体来扩增或活化该受试者的NK细胞。