[发明专利]单体双金属羟基柠檬酸化合物及其制备和使用方法

说明书

提供了一种单体双金属羟基柠檬酸(HCA)化合物。该主题化合物包括键合至C2和C3的羧酸的二价金属(X)以及键合至C1的羧酸的一价金属(Y)。还提供了从二聚起始材料(例如，X₃(HCA)₂)制备主题化合物的方法，所述方法包括酸化二聚体以产生单体中间物，随后用碱YOH中和所述单体中间物。提供了缓解与受试者中的目标疾病或病症相关的至少一种症状的方法。还提供了包括可用于多种治疗应用的主题单体双金属HCA化合物的组合物。

相关申请的交叉引用

依照35 U.S.C.§119(e)，本申请要求于2016年9月8日递交的美国临时申请62/384,963号的优先权，该申请通过引用结合于此。

介绍

羟基柠檬酸(hydroxycitric acid,HCA)是在植物属藤黄属植物(Garcinia)成员的果实中发现的柠檬酸的衍生物。存在四种异构体，(+)-和(-)-羟基柠檬酸，以及(+)-和(-)-异-羟基柠檬酸。(-)-羟基柠檬酸异构体就是在藤黄属植物中发现的一种(例如，参见Jena et al.“Chemistry and Biochemistry of(-)-Hydroxycitric Acid fromGarcinia.”Journal of Agricultural and Food Chemistry 50(1):10-22)。游离的HCA可以以酸形式和/或内酯形式存在于溶液中。例如在美国专利8,394,856号和7,943,186号中描述了HCA的钙、镁和钾盐。自1994年以来，包括HCA钙盐和HCA钠盐的组合物已经商业化出售。

(-)-HCA是ATP柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase)(EC 4.1.3.8)的有效抑制剂，(-)-HCA催化柠檬酸线粒体外(extramitochondrial)裂解为草酰乙酸和乙酰辅酶(acetyl-CoA)。该反应的抑制限制了脂肪生成饮食期间脂肪酸合成和脂肪生成所需要的乙酰辅酶单元的可用性。HCA可具有几种生物学效应(Jena et al.“Chemistry and Biochemistry of(-)-Hydroxycitric Acid from Garcinia”J.Agric.Food Chem.,2002,50(1),pp 10–22)。HCA可影响包括人类的哺乳动物的代谢和其他生理功能。HCA以及柠檬酸的几种合成衍生物可以抑制来自碳水化合物的脂肪酸的产生、抑制食欲并抑制体重增加(Sullivan et al.,American Journal of Clinical Nutrition 1977；30:767)。许多其他益处已经归因于HCA的使用，包括但不限于脂肪储存的用于能量的新陈代谢的增加和产热的增加以及伤口愈合。

已经研究了许多不同的HCA盐形式以及HCA组合物。HCA钾盐和HCA钠盐形式极易吸湿。HCA盐的治疗用途受限于酸性pH下的较差吸收和化学不稳定性，例如，当暴露于制备的饮品和哺乳动物的肠道的酸性环境时经过内酯化的HCA盐的失活。一些HCA的钙盐表现出特别差的生物利用度(bioavailability)。使用常规方法制备的特定双金属和三金属盐类组合物仍表现出同样差的生物利用度，尽管改进了溶解度。例如，在Super Citrimax(-)-羟基柠檬酸钾/钙的给药后约2小时，在受试者中达到峰值血浆HCA浓度，这表明受试者仅部分吸收HCA。另见，Anal.Biochem.,2001May 1；292(1):148-54；and FASEB Journal 15；4:632,Abs.501.1,2001,38。