[发明专利]光学活性二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的拆分

说明书

本发明涉及可用于制备螺环化合物的二氮杂螺[4.5]癸烷中间体及其盐，所述螺环化合物是色氨酸羟化酶(TPH)，特别是亚型1(TPH1)的抑制剂。还提供了制备中间体及其盐的方法。

技术领域

本发明涉及制备用于制备螺环化合物的中间体的方法，所述螺环化合物是 色氨酸羟化酶(TPH)特别是亚型1(TPH1)的抑制剂，其可用于治疗与外周血清 素相关的疾病或病症，包括例如胃肠道疾病、心血管疾病、肺部疾病、炎性疾 病、代谢疾病和低骨量疾病以及血清素综合症和癌症。

背景技术

血清(5-羟色胺，5-HT)是一种神经递质，通过作用于神经元、平滑肌和其 他细胞类型来调节中枢系统和外周系统功能。5-HT参与多种生理和心理过程 的控制和调节。在中枢神经系统(CNS)中，5-HT调节情绪、食欲和其他行为功 能。在胃肠系统中，5-HT起着一般的促肠动力作用，并且是胃肠道和脑之间 感觉(例如，恶心和饱腹感)的重要介质。据报道，外周5-HT信号系统的失调 涉及若干疾病的病因，例如骨质疏松症、癌症、心血管疾病、糖尿病、动脉粥 样硬化以及胃肠道、肺部、炎性和肝脏疾病或病症。

已鉴定出脊椎动物的两种TPH亚型，即TPH1和TPH2。TPH1主要在松 果腺和非神经元组织中表达，例如在位于胃肠(GI)道中的肠嗜铬(EC)细胞中表 达。TPH2(大脑中的主要形式)仅在神经元细胞中表达，例如在中缝背核细胞或 肌间神经丛细胞中表达。参与5-HT生物合成的外周系统和中枢系统是分离的， 5-HT不能穿过血脑屏障。因此，可以通过影响外周系统中的TPH，主要是肠 道中的TPH1的药剂来调节5-HT的药理作用。

最近的报道描述了开发出新的螺环TPH1抑制剂，可用于选择性地降低 肠道5-HT水平，作为治疗和预防5-HT相关疾病的手段(参见例如美国专利第 9,199,994号，其公开内容通过引用整体并入本发明)。本发明的方法可用于制 备美国专利第9,199,994号中描述的TPH1抑制剂，例如8-(2-氨基-6-((R)-1-(5- 氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲 酸(S)-乙酯。

发明内容

本发明尤其提供在包含式I-(S)和式I-(R)的同分异构化合物的起始混合物 中，相对于式I-(R)的同分异构化合物的量，增加式I-(S)的同分异构化合物的 量的方法，

该方法包括：

使起始混合物与2,3:4,6-二-O-异亚丙基-2-酮基-L-古洛糖酸或其水合物在 醛存在下反应形成盐混合物，该混合物包含同分异构化合物的2,3:4,6-二-O-异 亚丙基-2-酮基-L-古洛糖酸盐，

其中，当与起始混合物中存在的式I-(S)的同分异构化合物和式I-(R)的同 分异构化合物的相对量相比，所述盐混合物中，相对于式I-(R)的同分异构化合 物的古洛糖酸盐的量，式I-(S)同分异构化合物的古洛糖酸盐的量增加，其中组 成变量如本发明所定义。

本发明还提供具有式I-(S)和I-(R)的同分异构化合物的混合物，其中式I-(S) 的同分异构化合物的对映体过量为约90％或更高。

本发明还提供式I-(S)或式I-(R)的同分异构化合物的2,3:4,6-二-O-异亚丙 基-2-酮基-L-古洛糖酸盐。

在以下描述中阐述了本发明的一个或多于一个实施方案的细节。根据说明书，本发明的其他特征、目的和优势变得明显。

具体实施方式

本申请尤其提供在包含式I-(S)和式I-(R)的同分异构化合物的起始混合物 中，相对于式I-(R)的同分异构化合物的量，增加式I-(S)的同分异构化合物的 量的方法，