[发明专利]具有外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型的癌症的治疗

说明书

本发明提供了治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明涉及使用II型MET激酶抑制剂Merestinib或其药学上可接受的盐治疗具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的患者的某些疾病，例如肺癌和胃癌的方法。

MET酪氨酸受体激酶的过度表达和活化可以是许多类型的癌症中肿瘤生长的致癌驱动因子。MET信号通路调节多种正常的细胞功能，包括细胞增殖、存活、细胞凋亡、分散和运动、侵袭和血管生成，这些功能可被颠覆以支持瘤形成。MET过表达(有或没有基因扩增)、异常自分泌或旁分泌配体产生以及错义MET突变是导致肿瘤中MET途径活化的机制，并且与不良预后结果相关。

MET的内含子和/或外显子区段中可能发生不同的基因组变化，并且可导致其中外显子14被跳跃(即，外显子14大部分或完全缺失)的MET的可变剪接转录。MET外显子14跳跃突变导致蛋白质缺失Y1003磷酸化位点，该位点是泛素连接酶CBL靶向MET对其进行降解的结合位点。此外，Y1003、D1002或R1004处的单点突变也将导致泛素连接酶CBL不能与无外显子14跳跃的MET受体结合(即，MET外显子14跳跃表型)。这导致MET蛋白具有增加的稳定性和致癌潜力。已经在腺鳞癌、腺癌、肉瘤、鳞状细胞、大细胞和小细胞组织学中观察到MET外显子14跳跃突变或外显子14跳跃表型。具体而言，已在肺腺癌以及神经母细胞瘤、胃癌和结肠癌细胞系中检测到MET外显子14跳跃突变。据报道，在临床病例报告和系列中，具有MET外显子14跳跃突变的肿瘤对MET抑制剂治疗有反应。

MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型是肺癌中的靶向突变，并且在约3％至6％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中报告有MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型。肺癌仍然是美国的第三大癌症，并且是全世界男性和女性癌症死亡的首要原因。肺癌的两种主要类型是小细胞肺癌和NSCLC。大多数肺癌患者在诊断时已经处于晚期和/或具有转移性疾病，并且根治性治疗的大多数患者发生复发。这些患者存在晚期的、不能手术的癌症，没有治愈的希望。治疗的目的是改善症状，优化生活质量和延长生存期。

MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型也是胃癌中的靶向突变，胃癌是源自胃内层的恶性肿瘤。胃癌根据其来源的组织类型进行分类，最常见的类型是腺癌，占所有胃癌的90％以上。包括胃食管连接处癌(GEJ)在内的食管腺癌是发展最快的恶性肿瘤之一，并且预后不良。其他形式的胃癌包括淋巴瘤和肉瘤。如果在早期发现并治疗的话，胃癌可以治愈，但不幸的是，其通常在后期被发现。

仍然需要对具有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症的治疗。携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤可以对MET抑制剂产生反应。因此，Merestinib或其药学上可接受的盐可以为患有携带MET外显子14跳跃突变或MET外显子14跳跃表型的肿瘤的癌症患者提供治疗选择。

由下面的结构式(I)表示的N-(3-氟-4-(1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(CAS#1206799-15-6)，也称为Merestinib，是小分子II型MET激酶抑制剂。在WO2010/011538中公开了Merestinib及其制备方法以及使用该化合物及其药学上可接受的盐的方法，包括用于治疗肿瘤疾病，例如实体瘤和非实体瘤。此外，目前正在对将Merestinib用于NSCLC和实体瘤患者进行2期临床研究评估(参见ClinicalTrials.gov NCT02920996)。