[发明专利]用于单基因疾病的基于通用单倍型的非侵入性产前测试

权利要求书

1.一种使用从怀孕母亲获得的生物样品确定胎儿从所述怀孕母亲遗传的胎儿基因组的一部分的方法，所述怀孕母亲具有母系基因组，其在染色体区域中具有第一母系单倍型和第二母系单倍型，其中所述生物样品包含母系和胎儿DNA片段的混合物，所述方法包括：

基于一种或多种其它样品中DNA的分析：

确定所述第一母系单倍型在所述染色体区域的多个基因座处具有第一等位基因，所述母系基因组在所述多个基因座处是杂合的，以及

确定所述第二母系单倍型在所述染色体区域的多个基因座处具有第二等位基因，所述第二等位基因不同于所述第一等位基因；

选择多个基因座的集合，其中选择所述基因座的集合不使用父系等位基因的任何测量；

分析来自从所述怀孕母亲获得的生物样品的多个无细胞DNA片段，其中分析DNA片段包括：

鉴定所述DNA片段在参考基因组中的位置；以及

确定所述DNA片段的等位基因；

基于对于第一组DNA片段所鉴定的位置和确定的等位基因，将所述生物样品中的第一组DNA片段鉴定为在所述基因座的集合之一处具有所述第一等位基因之一；

基于对于第二组DNA片段所鉴定的位置和确定的等位基因，将所述生物样品中的第二组DNA片段鉴定为在所述基因座的集合之一处具有所述第二等位基因之一；

通过计算机系统计算所述第一组DNA片段的第一值，所述第一值限定所述第一组DNA片段的特性；

通过所述计算机系统计算所述第二组DNA片段的第二值，所述第二值限定所述第二组DNA片段的特性；

计算所述第一值和所述第二值之间的分离值；

当所述分离值大于第一阈值时，确定所述胎儿遗传第一母系单倍型；以及

当所述分离值小于第二阈值时，确定所述胎儿遗传第二母系单倍型。

2.根据权利要求1所述的方法，其还包括：

对于形成彼此重叠的滑动窗口的其它染色体区域重复所述方法；以及

当指定数目的连续滑动窗口指示对遗传的新的母系单倍型的改变时，鉴定重组。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述胎儿基因组在所述基因座的集合的一些中是纯合的且在所述基因座的集合的一些中是杂合的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述胎儿基因组在所述基因座的集合的30％或更多处是纯合的。

5.根据权利要求1所述的方法，其中使用用于限定估计标准偏差的随机变异的统计分布来选择所述第一阈值和第二阈值。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离值包括所述第一值和所述第二值之间的差，并且其中所述第一阈值和第二阈值之一是正的，并且所述第一阈值和第二阈值中的另一个是负的。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离值包括所述第一值和所述第二值之间的比率。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一值对应于所述第一组DNA片段的尺寸分布的统计值，并且所述第二值对应于所述第二组DNA片段的尺寸分布的统计值。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第一值是所述第一组DNA片段的平均尺寸，并且所述第二值是所述第二组DNA片段的平均尺寸。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述第一值Q_HapI是所述第一组中短于截止尺寸的DNA片段的分数，并且所述第二值Q_HapII是所述第二组中短于截止尺寸的DNA片段的分数。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述分离值包括所述第一值和所述第二值之间的差，并且其中所述差包括ΔQ＝Q_HapI–Q_HapII。