[发明专利]用于制备达芦那韦的简化方法

说明书

本发明涉及一种用于制备[(1S，2R)‑3‑[[(4‑氯基苯基)‑磺酰基](2‑甲基丙基)氨基]‑2‑羟基‑1‑(苯基甲基)‑丙基]‑氨基甲酸(3R，3aS，6aR)‑六氢呋喃并[2，3‑b]呋喃‑3‑基酯的改进的方法‑该化合物还以其作为达芦那韦的INN已知‑该方法通过使碳酸2，5‑二氧‑1‑吡咯烷基[(3R，3aS，6aR)‑六氢呋喃并[2，3‑b]呋喃‑3‑基]酯与4‑氨基‑N‑[(2R，3S)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁基]‑N‑(2‑甲基丙基)‑苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应。

技术领域

本发明涉及一种用于制备[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)-丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的改进的方法–该化合物还以其作为达芦那韦的INN已知–该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应。此外，所述方法允许达芦那韦以其乙醇化物形式(即达芦那韦单乙醇化物)直接分离，该形式是达芦那韦以商品名Prezista^TM的销售形式。

背景技术

达芦那韦是被批准用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的非肽蛋白酶抑制剂并且具有以下化学结构：

WO-2005/063770在实例7中披露了一种用于制备达芦那韦的方法，该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯[在整个文本中作为化合物(A)被提及]与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺[在整个文本中作为化合物(B)被提及]在作为溶剂的乙酸乙酯中反应，向溶剂中添加三乙胺作为碱，这是首次进行原位制备。该反应通过添加乙醇的水溶液中的甲胺来淬灭。将从反应混合物中分离的粗达芦那韦通过从无水乙醇中结晶转化为其乙醇化物形式，具有71％的产率。

WO-2005/063770在实例9中披露了一种用于制备达芦那韦的方法，该方法通过使化合物(A)与化合物(B)在作为溶剂的乙腈中反应，向溶剂中添加三乙胺作为碱，这是首次进行原位制备。该反应通过添加乙醇的水溶液中的甲胺来淬灭。将从反应混合物中分离的粗达芦那韦通过从无水乙醇中结晶转化为其乙醇化物形式，具有81％的产率。

Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]，第48卷，第1813-1822页(2005)披露了通过使化合物(A)与化合物(B)在作为溶剂的二氯甲烷中在作为碱的三乙胺的存在下反应来合成作为化合物(1a)的达芦那韦，具有90％的产率。

WO-2009/055006披露了一种用于制备氘化形式的达芦那韦的方法，该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与氘化形式的4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的二氯甲烷中在作为碱的三乙胺的存在下反应。

WO-2014/016660在实例3中披露了一种用于制备达芦那韦(呈其丙酸盐溶剂化物形式)的方法，该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在乙酸乙酯和水的两相混合物中反应，然后用丙酸进行盐转化，具有90％的总产率。