[发明专利]治疗脊髓损伤个体的神经性疼痛的方法

说明书

本发明描述了通过施用左乙拉西坦或布立西坦治疗脊髓损伤个体的神经性疼痛的方法。

优先权

该专利申请要求2016年10月14日提交的美国临时专利申请号62/408,490的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本文公开了通过施用左乙拉西坦或布立西坦治疗脊髓损伤个体的神经性疼痛的方法。

背景技术

脊髓损伤(SCI)经常导致严重或伤残性疼痛。患有SCI的个体患有某种程度的严重或致残性慢性疼痛的发病率在20-77％之间的一定水平。Davis等人,Clin Orthop 112:76-80(1975)；Richards等人,Pain8:355-366(1980)；Siddall等人,Spinal Cord 39:63-73(2001)；Stormer等人,Spinal Cord 446-455(1997)；Woolsey,J Am Paraplegia 9:39-41(1986)。患有至少某种程度的严重或致残性慢性疼痛的患者表现出降低的康复潜力并且倾向于明显的总体生活质量降低。

中枢性疼痛难以治疗，经常证明对现代医学和外科疼痛治疗方法不适用。对脊髓的特定背根入口区(DREZ)的手术治疗特别令人感兴趣。在损伤水平产生DREZ的中枢性疼痛的手术治疗被认为破坏由损伤导致的异常疼痛信号的神经(即电的)传导和/或产生。最初，已经使用经验技术来靶向DREZ部位以进行手术治疗，从而导致患者的适度效果，即在靶向的损伤部位的DREZ部位进行治疗。Friedman等人,J Neurosurg 65:465-469(1986)；Ishijima等人,Appl Neurophysiol 51:2-5,175-187(1988)；Rath等人,Acta Neurochir,138:4,364-369(1996)；Rath等人,Sterotact Funct Neurosurg 68:1-4,Pt 1,161-167(1997)。使用这种经验技术的一项更相关的患者研究启示，约50％的如此治疗的患者可以从SCI相关疼痛中获得良好的缓解。Friedman等人,J Neurosurg.65:465-469(1986)。在该系列中，处于水平处的疼痛，即损伤附近的疼痛反应最佳(74％“良好结果”)，而低于水平处的疼痛(即低于损伤水平处的疼痛)反应差(20％“良好效果”)。

通常建议使用抗癫痫药物来治疗神经性疼痛。这些商业上批准的化合物中的两种，左乙拉西坦和布立西坦是2-氧代-吡咯烷-1-基-酰胺(bytanamide)衍生物，其通过与突触小泡糖蛋白2A(SV2A)结合起作用。然而，这类化合物已被抨击作为治疗SCI个体疼痛的方法。Finnerup等人,Scandinavian Journal of Pain 1,S1(2009)S3-S11描述了左乙拉西坦在治疗由脊髓损伤引起的疼痛方面无效。根据Finnerup等人的研究，“左乙拉西坦不会缓解脊髓损伤后的神经性疼痛或痉挛严重程度。”Finnerup等进一步指出，对乳房切除术后综合征缺乏疗效表明，对外周术后神经性疼痛的机制也缺乏干预。Finnerup等人表明左乙拉西坦的药理作用可能不参与神经性疼痛机制，并且用于人的左乙拉西坦剂量中对SV2A的干扰对神经性疼痛没有影响。

已经显示左乙拉西坦在患有SCI后神经性疼痛的患者中没有镇痛或其他益处。这启示任何影响SV2A的化合物(包括布立西坦)都是如此。(Finnerup等人)。

发明内容

与本领域的一般理解相反，本公开显示SV2A与SCI神经性疼痛之间存在强相关性。

在一个方面，本公开涉及治疗有此需要的脊髓损伤个体的神经性疼痛的方法。将2-氧代-吡咯烷-1-基-酰胺衍生物施用于该个体。

在一些方面，2-氧代-吡咯烷-1-基酰胺衍生物是左乙拉西坦((S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺)。在其他变型中，2-氧代-吡咯烷-1-基-酰胺衍生物是布立西坦(2-(2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺)。