[发明专利]新颖重组KLOTHO蛋白及其组合物和方法

权利要求书

1.一种治疗和/或预防哺乳动物受试者的急性肾损伤或慢性肾病的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括：

药学上可接受的载体或赋形剂；和

有效量的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白包括：

与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:109之一具有至少85％氨基酸序列同一性的Klotho蛋白质序列；和

选自由以下组成的群组的一种或多种合成蛋白质序列：

免疫球蛋白Fc结构域的至少一部分；和

蛋白酶识别序列的至少一部分。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述急性肾损伤选自由以下组成的群组：

(i)手术或其它医疗程序诱导的肾损伤，优选肾手术诱导的肾损伤，更优选肾移植诱导的肾损伤；

(ii)脓毒病诱导的肾损伤；

(iii)肾脏缺血，优选手术或其它医疗程序诱导的肾脏缺血，更优选：

肾手术诱导的肾脏缺血，优选肾移植诱导的肾脏缺血；和/或

心血管手术诱导的肾脏缺血，优选主动脉修复、动脉瘤修复或心脏手术诱导的肾脏缺血、心脏旁路手术诱导的肾脏缺血、冠状动脉旁路(移植)手术诱导的肾脏缺血和/或心肺旁路手术诱导的肾脏缺血；和/或

(iv)肾毒性，优选药物诱导的肾毒性，更优选抗微生物剂诱导的肾毒性或氨基糖苷类诱导的肾毒性。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述施用步骤包括以下中的一个或多个：

推注或渐进注射，优选选自静脉内、真皮内、腹膜内、肌肉内、皮内和皮下注射；

口服或口服相关的施用，优选选自摄入、经颊和舌下施用；

局部施用；

经皮施用；

直肠施用；

阴道施用；和

吸入。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其进一步包括：

测量所述受试者的体液中的可溶性Klotho蛋白的浓度；和

计算所述组合物的足以提高所述可溶性Klotho蛋白浓度至少至预定水平和/或持续预定时间段的第一剂量，所述施用的组合物包括所述第一剂量。

5.根据权利要求4所述的方法，其进一步包括：

测量在所述施用步骤之后所述受试者的体液中的可溶性Klotho蛋白浓度下降的速率；

计算所述组合物的后续剂量的时间和/或量；和

根据所述计算的时间和/或量，向所述受试者施用所述组合物的所述后续剂量。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中每个施用步骤足以提高和/或维持所述受试者的所述体液中的可溶性Klotho蛋白的浓度至少至预定水平和/或持续预定时间段。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述预定水平大约大于、等于和/或在以下之间：

每毫升所述体液50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000 20,000、25,000、30,000 40,000、50,000、75,000和/或100,000皮克可溶性Klotho蛋白；

所述受试者的每公斤体重0.0001-10mg、所述受试者的每公斤体重0.0001-10μg、所述受试者的每公斤体重0.0001-10ng、所述受试者的每公斤体重0.0001-10pg；或

比所述受试者的所述体液中的已知典型健康水平的可溶性Klotho蛋白高5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、1200％、1500％、2000％、2500％、3000％、4000％或5000％。