[发明专利]针对FGFR1的单克隆抗体

说明书

本发明涉及特异性针对FGFR1的抗体。更具体地，本发明涉及以高亲和力特异性结合并中和人、猕猴和小鼠形式的FGFR1的单克隆抗体。本发明还涉及编码所述抗体的核酸、用于表达这些核酸的载体，以及用于生产所述抗体的宿主细胞。此外，本发明涉及所述抗体在癌症的诊断和/或治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及特异性针对FGFR1的抗体。更具体地，本发明涉及单克隆抗体，且更优选地是全人单克隆抗体，其以高亲和力结合并中和FGFR1。本发明还涉及编码所述抗体的核酸、用于表达这些核酸的载体，以及用于生产所述抗体的宿主细胞。此外，本发明涉及所述抗体在癌症的诊断和/或治疗中的用途。

发明背景

成纤维细胞生长因子(FGF)(Beenken等)是一肝素结合蛋白家族(目前有23个成员)，其调节各种细胞的功能。它们参与许多生理过程，例如在发育和血管生成过程中的形态发生，对包括肿瘤和内皮细胞在内的各种类型细胞的增殖，迁移和分化有影响(Fernig和Gallagher，1994，Eswarakumar等，2005)。它们在许多病理过程中发挥着重要作用。

有四种主要类型的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，其具有共同的结构特征：FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4。它们都具有细胞外配体结合结构域，其含有3个Ig样结构域(D1至D3；它们因此属于免疫球蛋白超家族)和独特的跨膜和细胞质区域。它们还在Ig结构域D1和D2之间具有所谓的“酸盒(acid box)”，其显然用作FGF结合的调节剂。每个受体都可以被几个FGF结合(Ornitz等，1996)。

FGFR1参与了癌症和关节炎等疾病。FGFR1基因扩增与多种癌症有关，如非小细胞肺癌，乳腺癌，胃癌和食道癌，胶质母细胞瘤，头颈部肿瘤或骨肉瘤(Katoh和Nakagama，2014，Touat等，2015)。FGFR1有几种可供选择的剪接形式，最常见的是：1)结构域D3不同的两种：它们被命名为FGFR1-IIIb和FGFR1-IIIc(Johnson和Williams，1993)和2)D1结构域的存在或不存在上不同的两种：它们被命名为FGFR1a和FGFR1b。前一取代构成被认为是受体结合结构域的一部分，因此最有可能使两种剪接形式具有不同的配体特异性，从而对FGF/FGFR途径具有不同的作用。这两种形式也被证明是差异表达的，这可能是由FGFR1介导的复杂功能的精妙控制机制的一部分。

根据这些发现，FGFR1已成为癌症治疗或肥胖或糖尿病等其他疾病的有吸引力的靶点(Jiao等，2011，Wu等，2011)。在过去几年中，已经发表了几篇描述靶向FGFR的特异性抗体及其治疗用途的文献。其中，WO2005037235公开了对FGFR1-IIIb，FGFR1-IIIc和/或FGFR4有特异性的抗体。这些抗体被描述为拮抗和中和FGFR1和/或FGFR4IIIc，作为例如肥胖症或糖尿病的治疗。另一个实例是WO2012108782，其涉及特异性靶向FGFR1的结构域D2和D3的单克隆抗体，以及它们用于抑制肿瘤生长的用途。

取决于预期的效果，具有激动剂作用的抗体可能是令人感兴趣的。例如，其中一些已在WO2012158704中公开。或者，靶向FGFR1的两个不同结构域的抗体可能是有趣的，例如WO2011000384中公开的抗体。

使用通过仅与受体的特定结构域(例如D2和D3-IIIb和-IIIc)结合来中和受体的拮抗剂来阻断FGF/FGFR1途径应该导致肿瘤生长的抑制或减慢。然而，尽管已经报道了针对FGFR1等的不同抗体，但尚未有针对FGFR1的有效抗癌药物进入市场。

考虑到癌症对公共健康的主要影响，仍然需要可用作药物的其他FGFR1拮抗剂，例如抗体。本发明提供了FGF/FGFR1途径的这类拮抗剂，其能够治疗与过度增殖和新血管形成有关的疾病。特别地，需要可用作药物的新型分子，特别是用于治疗癌症，例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，恶性胸膜间皮瘤，骨肉瘤，软组织肉瘤，胶质母细胞瘤，转移性肾细胞癌(mRCC)，乳腺癌或肝癌。

发明内容