[发明专利]作为病毒抑制的靶标的PUM1蛋白

说明书

公开了一种在对象中用于预防或治疗病毒感染或用于调节先天免疫的方法，包含向所述对象施用治疗有效量的PUM1抑制剂。还公开了包含所述PUM1抑制剂的药物组合物。

技术领域

在一方面，本发明涉及预防或治疗对象中的病毒感染的方法，并且在另一方面，本发明涉及调节细胞先天免疫的方法。本发明还关注用于在上述方法中使用的药物组合物以及PUM1抑制剂在制备用于在对象中预防或治疗病毒感染或调节细胞先天免疫的药物组合物中的应用。

背景

人细胞表达两种pumillio蛋白，即PUM1和PUM2。迄今描述的PUM蛋白的主要功能是mRNA转录后调节子的功能。具体地，PUM1和PUM2都含有RNA序列特异性结合结构域。在详细说明相互作用的结果的研究中，结果表明PUM蛋白通过改变它们的构象来改变RNA的功能。其他研究报道PUM蛋白通过许多机制介导翻译沉默。这些机制包括mRNA去腺苷酸化、脱帽、通过阻断翻译起始或通过促进它们与microRNA的相互作用。据报道它们也是受新城疫病毒感染的细胞中应激颗粒的标志物。

Pumilio是存在于不同物种中的RNA结合蛋白（RBP）的PUF家族的第一个成员。PUF家族成员容易通过称为PUM重复的不完全重复的36个氨基酸序列基序的8个串联拷贝的存在而被鉴定，并且通常含有进化上保守的序列，所述序列是蛋白质的重复区域的氨基和羧基末端。8个重复序列与末端保守序列一起形成序列特异性的RNA结合结构域，即Pumilio同源结构域（PUM-HD），其结合至mRNA靶标的3'UTR。

GenBank和UniGene数据库的人EST区域的BLAST搜索导致人Pumilio 1和Pumilio2的鉴定，Pumilio 1映射到染色体1p35.2，而Pumilio 2映射到染色体2p13-24。人Pumilio1，也称为PUF或RBF，在脑、心脏、肾脏、肌肉、肠和胃以及所有胎儿组织和成人中枢和外周神经系统、心血管、胃肠道、泌尿生殖道、造血和内分泌系统、以及癌细胞系中表达。DNA微阵列研究表明，与经UVB照射的人表皮角质细胞相比，Pumilio 1在鳞状细胞癌细胞中下调，这将Pumilio表达的变化与上皮癌相关联。

病毒等感染性病原体已经成为并将继续成为人类和动物（包括高密度的养殖动物，如猪和家禽）中重要的病原体。需要鉴定能够减少这些病毒的感染和传播和/或改善由所述病毒引起的病症的药剂。疱疹病毒感染是全世界常见的感染，其包括单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和2型（HSV-2）感染。HSV-2是大多数生殖器疱疹的原因，并且通常是性传播的。相反，HSV-1通常通过非性接触传播。先前存在的HSV-1抗体能够减轻随后获得的HSV-2的临床表现。此外，HSV-1已经成为一些发达国家中生殖器疱疹的重要原因。水痘带状疱疹病毒典型地产生不同成熟度的囊泡瘙痒性播散性病变。它最常见于儿童，伴有前驱不适、咽炎和鼻炎，通常伴有发烧和瘙痒（水痘）。水痘带状疱疹病毒可能在成人中引起更严重的疾病，其中病变是局部的和疼痛的，并且通常涉及躯干（带状疱疹）。HSV病毒感染的其他表现可以包括脑炎和角膜炎。

尽管已经提出了治疗上述疾病的建议，但是对于预防或治疗宿主的病毒感染的方法仍然存在未满足的需求。

概述

在本发明中，人Pumilio 1（PUM1）的消耗导致一系列事件，这些事件导致干扰素（IFN）和干扰素刺激基因的表达。因此，用单纯疱疹病毒1（HSV-1）感染这些细胞，会导致病毒基因表达的下调和病毒产量的显著降低。