[发明专利]MET抗体药物缀合物

说明书

提供了结合并且杀伤表达MET的肿瘤细胞且有效地治疗表达MET的癌症的抗体‑药物缀合物(ADC)。还提供了缀合MET抗体以生成这类ADC的新化合物和方法。

本发明提供了一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有结合与细胞毒性剂缀合的MET的IgG4抗体，本发明还提供了用于其制备的方法、含有MET ADC的药物组合物，及其在治疗各种癌症中的用途。

ADC的一般概念是众所周知的，旨在利用单克隆抗体(mAb)的特异性来选择性地向表达抗原的肿瘤细胞递送有效的细胞毒性药物。尽管有众所周知的概念，但必须仔细选择ADC的各个方面，以完全实现具有改善效能和耐受性的靶向治疗的目标，包括适合的抗原靶标、结合该抗原靶标的适当抗体、细胞毒性有效负荷、接头、缀合方法和释放机制。尽管在过去几十年中取得了进步，但人们普遍认识到，即使熟练的技术人员也经常遇到与ADC的化学和物理稳定性相关的显著问题，这产生无效乃至有毒的化合物。例如，吉姆单抗奥佐米(gemtuzumab ozogamicin)(以前作为销售)是一种抗CD33 ADC，2000年5月被FDA批准用于治疗急性髓性白血病。然而，随后在2010年6月，当临床试验显示肝毒性、某些患者组的致命并发症、患者死亡增加以及与常规癌症疗法相比没有额外的疗效益处时，它随后退出市场。与亲本抗体本身相比，ADC可具有显著更短的消除半衰期。可能需要氨基酸变化以充分克服这些问题。通常必须改变抗体、接头和药物以产生具有改善的效能和耐受性的靶向ADC疗法。此外，减少、消除和/或避免这类特性所需的结构变化通常不是常规的或不源自普通常识。

MET是酪氨酸激酶超家族的成员，其为人肝细胞生长因子(HGF)的人受体。HGF是与MET结合的唯一配体。HGF与MET的结合导致受体二聚化或多聚化、胞内区域中多个酪氨酸残基的磷酸化、催化活化和下游信号传导。认为HGF/MET途径的激活在胚胎发育、细胞增殖、迁移、形态发生、存活和伤口愈合的正常过程中是重要的，但其失调被认为在癌症发展、转移和药物抗性中起作用。MET也通过配体非依赖性机制激活，包括受体超表达、扩增和突变。HGF和MET也是抗癌疗法的靶标。例如，onartuzumab，在本领域中也称为单臂5D5、OA5D5或MetMAb，其为衍生自MET激动性单克隆抗体5D5的人源化、单价、拮抗性抗MET抗体(参见例如Spigel,D.R.等人,(2013)Randomized Phase II Trial of Onartuzumab in CombinationWith Erlotinib in Patients With Advanced Non Small-Cell Lung Cancer,J.Clinical Oncology,2013；31(32):4105-4114；和Xiang H.等人,Onartuzumab(MetMAb)：Using Nonclinical Pharmacokinetic and Concentration–Effect Data to SupportClinical Development,Clin Cancer Res.19(18):5068-5078(2013))。Onartuzumab与MET结合并与MET保留在细胞表面，阻止HGF结合和随后的MET磷酸化以及下游信号传导活性和细胞反应。尽管早期对onartuzumab治疗癌症的可能性感到兴奋，但由于在晚期临床试验中缺乏具有临床意义的效能，因此onartuzumab的开发最终终止(参见例如Spigel,D.R.等人,Onartuzumab plus erlotinib versus erlotinib in previously treated stage IIIband IV NSCLC：results from the pivotal phase III randomized,multicenter,placebo-controlled METLung(OAM4971g)global trial.J Clin Oncol.,32,摘要8000(2014))。同样，Amgen和Aveo Oncology分别终止了他们的HGF抗体ficlatuzumab(以前称为AV-299)和利妥木单抗(rilotumumab)(以前称为AMG102)的所有临床开发，两者都以高亲和力和特异性结合HGF配体，以抑制HGF/c-Met的生物活性。更具体地，Aveo Oncology报道，对血管内皮生长因子(VEGF)信号通路和表皮生长因子受体(EGFR)突变均呈阳性的患者经历了更高的停药率，促使终止ficlatuzumab的研发。据报道，Amgen决定终止利妥木单抗的开发是基于与仅化疗组相比，利妥木单抗和化疗治疗组死亡数增加的发现(参见例如Cunningham,D.等人,Phase III,randomized,double-blind,multicenter,placebo(P)-controlled trial of rilotumumab plus epirubicin,cisplatin and capecitabine asfirst-line therapy in patients with advanced MET-positive gastric orgastroesophageal junction(G/GEJ)cancer：RILOMET-1 study.J Clin Oncol.,33:(增刊；摘要4000)(2015))。