[发明专利]非酒精性脂肪肝炎治疗剂和非酒精性脂肪肝炎治疗用试剂盒

说明书

本发明的目的在于提供目前尚未确立有效的药物疗法的NASH的新型治疗剂。本发明为含有间充质干细胞的非酒精性脂肪肝炎(Non‑alcoholic steatohepatitis；NASH)治疗剂。上述间充质干细胞优选为异体来源，并且优选为脂肪组织来源。

技术领域

本发明涉及非酒精性脂肪肝炎治疗剂和非酒精性脂肪肝炎治疗用试剂盒。

背景技术

非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis、以下也称为“NASH”)是非酗酒者表现出类似于酒精性肝炎的组织学观察，是在肝组织中伴随脂肪沉积观察到炎症和纤维化的进行性肝疾病。一直以来作为原因尚不明确的肝硬化的原因之一，近些年上述NASH受到注目。根据2008年日本肝脏学会总会所进行的肝硬化的全国统计，与1998年的统计相比，存在起因于NASH的肝硬化的增加的担心(非专利文献1和2)。对于该NASH，目前尚未确立有效的药物疗法，但可认为与肥胖、血脂异常、糖尿病等生活方式病、高胰岛素血症、起因于肿瘤坏死因子α(TNFα：tumor necrosis factorα)等细胞因子、铁沉积等的氧化应激等的发病相关，成为治疗的目标。

作为用于NASH的研究的非人模型动物，一直以来已知有瘦蛋白受体缺陷小鼠(非专利文献3)、肝细胞特异性Pten缺陷小鼠(非专利文献4)和视黄酸受体α的显性抑制基因修饰小鼠(非专利文献5)等单基因修饰小鼠。然而，人的NASH并不是如这些基因修饰小鼠那样因单基因突变而使发病状态加剧，因此这些基因修饰小鼠不能反映出人的NASH的临床症状。另外，还已知有通过让小鼠等啮齿类摄取不含蛋氨酸/胆碱的食物(MCD)(非专利文献6和7)、不含胆碱的L-氨基酸规定饲料(CDAA)(非专利文献8)等特殊的食饵而制得的NASH的非人模型动物，但由于观察到体重的降低、血中脂质的降低等而无法反映出人的NASH的临床症状。因此，在进行新型治疗剂的开发时，即使可在这种传统的非人模型动物中观察到改善NASH样症状的效果，也难以说它对人的NASH是有效的。

专利文献1中公开了：通过使用以胰岛素抗药性作为遗传背景使II型糖尿病自然发病的KK-Ay小鼠，对其喂食新型的不含胆碱/L-氨基酸规定饲料(N-CDAA)，从而成功地制作了显示出与人同样的临床症状的NASH的模型小鼠。在该模型小鼠中观察到脂质向肝脏蓄积的异常(脂肪肝)、肝脏的纤维化和基于血液参数的慢性肝炎图像，特别是可观察到在现有的NASH模型动物中未报告的体重的增加、血清甘油三酯的增加和血清总胆固醇的增加。另外，在该模型小鼠中还可观察到与人同样的，病状的缓慢加剧。

另一方面，间充质干细胞是由Friedenstein(1982)首次从骨髓分离的具有多分化能力的前体细胞(非专利文献9)。已经明确了该间充质干细胞存在于骨髓、脐带、脂肪等各种各样的组织中，间充质干细胞移植有望成为针对各种难治性疾病的新型治疗方法(专利文献2和3)。最近，已知存在具有与脂肪组织、胎盘、脐带、卵膜等胎儿附属物的基质细胞同等功能的细胞。因此，有时也将间充质干细胞称为基质细胞(Mesenchymal Stromal Cell)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2012-80830号公报

专利文献2：日本特开2012-157263号公报

专利文献3：日本特表2012-508733号公报

非专利文献

非专利文献1：标准消化器病学，医学书院株式会社，2006年4月1日发行，pp.426-431(《標準消化器病学，株式会社医学書院，2006年4月1日発行，pp.426－431》)

非专利文献2：日本内科学会杂志，(《日本内科学会雑誌》)2010,99(9)，pp.203-209