[发明专利]体外诊断精神障碍的方法和生物标志物

说明书

本发明涉及一种体外诊断人个体中精神障碍的存在或人个体对该精神障碍的倾向的方法，其中该精神障碍与功能失调的DISC1蛋白通路或扰乱的多巴胺体内平衡有关，该方法包括：a)在来自个体的身体组织或液体样品中测定至少两个标志物基因的表达水平，其中每一个标志物基因编码至少一个标志物蛋白；b)将测得的表达水平与代表所述标志物基因在健康人群中的表达水平的预定阈值比较；和c)基于比较，确定个体是否患有精神障碍或具有精神障碍倾向，其中如果所述标志物基因测得的表达水平超过、达到预定阈值或降到预定阈值以下，则该测得的表达水平指示精神障碍或倾向。例如，标志物基因Ifng、Ccl4、Il13ra1、Il12rb2、C3和Slc27a2中的各自表达水平(相对mRNA表达)在转基因大鼠(TG，灰色)中相对于非转基因同窝大鼠(LM，白色)有显著下降。即，相对于非转基因对照中各标志物基因的表达水平，转基因大鼠中各测试标志物基因较低的表达水平指示了功能失调的DISC1蛋白通路或扰乱的多巴胺体内平衡。

技术领域

本发明涉及体外诊断人类个体中精神障碍或人类个体对精神障碍的倾向的方法。本发明还涉及标志物蛋白、核酸分子或标志物蛋白或核酸分子的组合，其用于体外诊断学中，还涉及用于在体外诊断人类个体中精神障碍的存在或人类个体对精神障碍的倾向的试剂盒。本发明还涉及非人转基因动物，用于提供器官、组织或细胞以鉴定和分析人类个体的标志物蛋白，以及用该转基因动物确定可能的药物化合物对精神障碍或人类个体对精神障碍的倾向的治疗效果的方法。

发明背景

精神障碍例如精神分裂症或抑郁的诊断目前单纯靠临床方法通过基于病人自身报告经历的问症、亲友报告的行为和精神状态测试。对于精神障碍没有可靠和有用的客观实验室测试，例如基于生物学起因。此等不相匹配的诊断不尽如人意，因为存在小部分的主观因素，而且整个测试都依赖于观察者。另一个问题是不同的疾病过程提示不同的生物学起因。在一种情况下，疾病仅发病一次而并不留驻(residuum)，在另一种情况下，结果是多次发病且没有或很少留驻，例如某些病例的特征是首次发病以后留驻变为复发而不恢复正常，或某些病例在疾病每次发病后有渐进留驻，而不恢复正常。精神障碍的不同方式令其更难于仅靠临床诊断以发现治疗病人的正确途径为目的来正确诊断该疾病。然而，病人及其相关人员，例如医药公司对于诊断精神障碍(如分裂症或抑郁等)的客观独立方法有相当兴趣。

已推测精神分裂症或抑郁等精神障碍有许多生物学原因，然而它们都汇聚成共同的行为方式，因此提供了其内在生物学似乎相同的错觉。例如，精神分裂症病人的典型生物学症状是纹状体多巴胺水平提高。另一种可能症状是神经解剖学异常，例如脑室增大、异常中间神经元定位或生物化学异常例如一些关键蛋白质的蛋白质稳态异常。基于这种理解，可发现诊断精神障碍(例如精神分裂症)的客观方法。

例如，精神分裂症断裂蛋白1(disrupted in schizophrenia 1，DISC1)是一种已显示参与细胞增殖、分化、迁移、神经元轴突和树突生长、线粒体转运、分裂和/或融合、和突触处神经递质功能调节的蛋白质。一些研究已显示，未受调节的表达可使动物倾向于行为异常，或可使人类个体发生精神分裂、临床抑郁、双相神经障碍和其他精神疾病。已假设神经元中的蛋白质稳态失衡可导致DISC1蛋白在一小组精神分裂症或其他慢性精神障碍病人中聚集，一些发现已证实了DISC-1依赖性大脑疾病，例如蛋白构象疾病的分类，其初步被称作DISC1病(DISC1opathies，Korth，2012)。即，扰乱的蛋白质稳态和蛋白质聚集可被视为一种精神障碍机制。

现有技术

Dean(2011)描绘了诊断精神障碍尤其是精神分裂症的生物标志物的演化概念，以及来自不同生物标志物开发策略的结果。特别是，高通量筛选技术对发现生物标志物的冲击尤受关注，新的或改良的技术如何实现发现精神分裂症的诊断生物标志物或对确定患者的恰当疗法的生物标志物。提议可鉴定生物标志物，且这些生物标志物能用于诊断和治疗患有精神分裂症的人。然而，虽然Dean提示了一些作为可能的精神分裂症和双相神经障碍的生物标志物的蛋白质，该作者也承认这些生物标志物还需要验证，且临床上有用的标志物的开发仍需相当时间。