[发明专利]用多价Fc化合物治疗炎性疾病的方法

说明书

本发明提供了用于鉴别展现对用多Fc治疗剂进行的治疗有不充分应答的患有炎性或自身免疫性疾病的患者以及用于基于所述患者的灭活C3b(iC3b)和/或另外的补体组分的循环水平来确定用于所述患者的多Fc治疗剂的最佳剂量的方法，所述另外的补体组分基于对多Fc治疗剂的类似应答可以用作iC3b的替代物。本发明进一步提供了对此类多Fc治疗剂在治疗自身免疫性和炎性疾病中的用途的改进。

相关申请的引用

本申请要求于2016年12月9日提交的美国临时申请第62/432,407号的优先权，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。

对以电子方式提交的文本文件的描述

与本申请一起以电子方式提交的文本文件的内容以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读格式副本(文件名称：GLIK_020_01WO_ST25.txt，记录日期：2017年12月8日，文件大小：15千字节)。

技术领域

本发明总体上涉及免疫学、自身免疫、炎症和肿瘤免疫学领域。更具体地说，本发明涉及用于确定患者对多Fc治疗剂的应答的方法和用于确定多Fc治疗剂的有效剂量的方法。本发明进一步涉及治疗病理病症，如自身免疫疾性疾病和炎性疾病。

背景技术

来自人血浆的免疫球蛋白产品自20世纪50年代初起已经用于治疗免疫缺陷障碍并且最近用于自身免疫性和炎性疾病。人IVIG(IVIG)是由汇集的人血浆制造的无菌纯化免疫球蛋白G(IgG)产品的配制品，所述配制品通常含有多于90％的未改性IgG，仅有少量可变量的聚集免疫球蛋白IgA或IgM(Rutter A等人，《美国皮肤病学会杂志(J Am AcadDermatol)》，2001年6月；44(6)：1010-1024)。IVIG最初用作IgG替补疗法以预防具有低IgG水平的患者的机会性感染(Baerenwaldt，《临床免疫学专家评论(Expert Rev ClinImmunol)》，6(3)，第425-434页，2010)。今天，IVIG最常见的用途是治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，并且除了用于原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷之外，IVIG被许可用于治疗自身免疫性疾病，包含特发性血小板减少性紫癜(ITP)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、多灶性运动神经病(MMN)、格林-巴利综合征和川崎病。IVIG还在其它自身免疫性疾病中具有确立的作用，包含炎性肌病(多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎)、伊顿-兰伯特综合征、重症肌无力和僵人综合征。

已经观察到，痕量(1-5％)IgG以聚集形式存在于IVIG内，并且IgG二聚体可以构成IVIG的约5-15％。临床前和临床研究表明，IVIG的这些聚集级分在治疗由病理免疫复合物介导的某些自身免疫性疾病方面不成比例地有效，大多数活性从这些IVIG聚集体的Fc部分分离。因此，IVIG的最有效级分虽然只占IVIG的一小部分但却是多Fc聚集体(参见Augener等人，《血液(Blut)》，50，1985；Teeling等人，《免疫生物学(Immunobiology)》，96，2001；Bazin等人，《英国血液学杂志(British Journal of Haematology)》，127，2004)。已经描述了使用呈递多价Fc到Fc受体并因此与类似于IVIG聚集体的甚至低亲和力Fc受体热切结合的化合物的IVIG疗法的替换方案(参见美国专利申请公开号2010/0239633、2013/0156765、2015/0218236、2016/0229913、2010/0143353以及国际PCT申请公开号WO 2017/019565、WO2015/132364和WO 2015/132365)。