[发明专利]稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途

说明书

本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂、包含这样的可注射制剂的单位剂量、医学试剂盒及使用这样的可注射制剂和单位剂量给药患有疼痛比如骨关节炎膝痛的患者的方法。所述稳定的、水性辣椒素可注射制剂可以包含例如辣椒素、增溶剂(例如，(C₁₅‑C₂₅)羟基链烷酸的聚乙二醇酯)、抗氧剂和水。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月2日提交的美国临时专利申请序号62/416,345的权益和优先权，将其全部内容通过援引并入本文。

发明领域

本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂，包含这样的可注射制剂的单位剂量，医学试剂盒，及使用这样的可注射制剂和单位剂量治疗患有疼痛比如骨关节炎膝痛的患者的用途。

背景技术

疼痛可以起保护机制作用，其能够使健康人类和动物避免组织损伤和/或预防受损组织进一步受到损害。然而，有许多其中疼痛持续存在超过它的用途的例子。这种不必要的忍受疼痛可损害受试者的身体活动、精神表现以及甚至导致抑郁。

这些年来，已经投入了大量资源来研究各种类型疼痛的原因和开发缓解患者感受到的疼痛的药物。示例性的常见缓解疼痛药物的类型包括阿片类、非甾体抗炎剂、皮质类固醇和中枢作用剂，比如抗抑郁剂、抗癫痫剂、普瑞巴林和加巴喷丁。辣椒素已经被描述用于治疗疼痛。参见例如美国专利号5,962,532；8,420,600；8,367,733；和8,158,682。用于缓解疼痛的某些包含辣椒素的市售产品将辣椒素配制成霜剂(例如，Capzasin)或贴剂(例如，以商品名销售的含辣椒素透皮贴剂)，用于向患者皮肤局部施用。

因为辣椒素溶于有机溶剂中，但难溶于水中，需要获得期望量的溶于水性制剂中的辣椒素的新制剂，其适用于注射给患者，并且其在用于将药物试剂递送到医疗设施的通常分配途径中具有合适的使用稳定性，所述医疗设施通常包括储存所述制剂一定的时间长度。本发明解决了上述需求，并且提供了其它相关优点。

发明简述

本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂，包含这样的可注射制剂的单位剂量，医学试剂盒，及使用这样的可注射制剂和单位剂量治疗患有疼痛比如骨关节炎膝痛的患者的方法。本发明部分是基于发现了在期望的pH范围下，包含长链羟基链烷酸的聚乙二醇酯或长链羟基链烯酸的聚乙二醇酯的增溶剂(比如，包含12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯、12-((12-羟基十八酰基)氧基)硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙二醇的混合物，由BASF以商品名HS 15销售)能够在水性介质中比其它试验的增溶剂溶解更大量的辣椒素，从而制备了适用于注射给患者且储存足够稳定的制剂，其可以用于药物制剂的通常分配途径中。本发明的可注射制剂的其它示例性的益处是由上述提及的增溶剂相对于使用聚山梨酯制备适用于向患者给药的稳定的、水性辣椒素可注射制剂所提供的多种益处。本发明的制剂中使用的增溶剂与辣椒素更好地相容，其改善了所述制剂的储存稳定性。相反，聚山梨酯比如聚山梨酯80可具有形成过氧化物的更大倾向性。这样的过氧化物可引起不期望的辣椒素氧化，导致在所述制剂储存期间辣椒素损失及杂质的数量和个性增加。在本发明制剂中的上述列举的增溶剂克服了聚山梨酯的缺陷。因此，所述制剂提供了获得适用于直接注射给患者的辣椒素在水性介质中溶解水平升高的益处，并且所述制剂是储存稳定的。

一般来说，上述用于辣椒素的稳定的、水性辣椒素可注射制剂可于增溶通过注射或其它途径向患者给药的香草素受体激动剂。因此，本发明的另一个方面提供一种包含香草素受体激动剂(比如树脂毒素)的稳定的、水性可注射制剂。这样的制剂可以用于单位剂量形式、医学试剂盒和治疗患有疼痛(比如骨关节炎膝痛)的患者的方法中。

本发明的各个方面和实施方案在下述详细内容中进一步描述。例如，本发明的一个方面提供一种水性辣椒素可注射制剂，包括：

a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；