[发明专利]吡啶甲酸镁组合物及其使用方法

说明书

本申请涉及吡啶甲酸镁组合物及其使用方法。本文公开的方法和组合物特别用于向哺乳动物提供生物可利用镁以及治疗或预防镁缺乏的症状。

发明领域

本申请涉及吡啶甲酸镁(MgPic)组合物及其使用方法。本文公开的方法和组合物特别用于向哺乳动物提供生物可利用镁以及治疗或预防镁缺乏的症状。

背景技术

镁是天然存在于体内和许多食品中的一种丰富的矿物质，但是本文公开的组合物不是天然存在的，如本文中进一步描述的，现有的合成方法未能产生足够的组合物。镁是许多生理过程中的必要辅因子，这些过程包括能量产生、蛋白质合成和转运、细胞信号转导和稳恒调节。事实上，镁在身体的所有细胞和组织中都表现出生物活性。

膳食镁可从奶、燕麦片、水果、蔬菜、坚果和种子中获得。镁的摄取主要发生在小肠中，其次发生在大肠中。大多数吸收是细胞旁吸收，但一些吸收是通过TRPM通道的跨细胞吸收。胃肠道中的镁吸收通常为25％至75％。

尽管镁在自然界中丰富，但是镁缺乏在美国和全球范围内都是受到广泛关注的健康问题。根据最近的估计，超过一半的美国人缺镁。镁缺乏在胃肠道营养物质排泄增加(例如腹泻)的个体中是最常见的。因此，患有例如克罗恩病、乳糜泻、II型糖尿病和酒精中毒的个体经常表现出镁缺乏。

镁缺乏和/或镁利用受损可能具有严重的生理后果。例如，脑中镁水平的降低与偏头痛、中风、抑郁症、帕金森病和其他神经病症相关。肺中镁水平的降低与哮喘和COPD相关。心脏中镁水平的降低与冠状动脉疾病、心肌梗死和血流异常相关。肌肉中镁水平的降低与痛性痉挛相关。骨骼中镁水平的降低与骨质疏松症相关。

对于男性，每日镁摄入量(RDA)的推荐值为约400mg，女性为310-320mg。如果从胃肠道的膳食摄取和吸收不能提供足够的镁来满足生理需求，则镁可以以盐形式的补充剂给药，例如氧化镁、柠檬酸镁、甘氨酸镁、L-苏糖酸镁、氯化镁等。就镁的组成百分比和从肠道的生物利用度/吸收而言，这些盐彼此不同。

除了胃肠道的生物利用度的差异之外，镁化合物在其通过血脑屏障和增加脑中的镁水平的能力方面不同。鉴于镁在维持适当神经功能方面的作用，这一点尤其重要。例如，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是神经细胞中发现的谷氨酸受体和离子通道蛋白。这种受体被认为是突触可塑性的关键，所述突触可塑性是学习和记忆的细胞机制。当谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)与其结合时，NMDA受体被激活，并且当NMDA受体被激活时，其允许带正电荷的离子(例如Na⁺²和Ca⁺²)穿过细胞膜。

镁起到开放和关闭该离子通道的作用。具体地，流过被激活的(配体结合的)离子通道的电流是电压依赖性的。细胞外镁离子(Mg⁺²)和锌离子(Zn⁺²)与受体上的位点结合，阻断其他(信号转导)阳离子通过离子通道。最终，细胞的去极化将镁离子和锌离子从孔中排出，使得信号转导阳离子电压依赖性地流入细胞，而钾(K⁺)流出细胞。

此外，钙流入这些神经细胞引起α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体向神经元膜(neuronal membrane)的易位。AMPA受体还结合兴奋性神经递质谷氨酸，从而对谷氨酸产生更强的反应和由此更多的激发。然而，脑中镁水平的降低导致NMDA受体的阻断减少，允许钙的不断流入、AMPA受体的募集以及对谷氨酸的反应增加。这种过度刺激导致神经元中的蛋白质变性并最终导致神经元死亡。事实上，已经将NMDA受体的功能失常与阿尔茨海默氏病、抑郁症、偏头痛和其他疾病相关联。

研究还表明，吡啶甲酸充当神经保护剂参与NMDA通路。具体地，数据表明吡啶甲酸是NMDA受体激动剂喹啉酸(一种有效的神经毒素)的拮抗剂。作为喹啉酸的拮抗剂，吡啶甲酸可阻断NMDA受体过度刺激的效应。