[发明专利]嘌呤能受体的肽调节剂

说明书

本发明涉及药物和药理学，具体地涉及调节嘌呤能信号传导的生物活性肽。为此，提出了具有以下氨基酸序列的肽：Gly¹‑Tyr²‑Cys³‑Ala⁴‑Thr⁵‑Lys⁶‑Gly⁷‑Ile⁸‑Lys⁹‑Cys¹⁰‑Asn¹¹‑Asp¹²‑Ile¹³‑His¹⁴‑Cys¹⁵‑Cys¹⁶‑Ser¹⁷‑Gly¹⁸‑Leu¹⁹‑Lys²⁰‑Cys²¹‑Asp²²‑Ser²³‑Lys²⁴‑Arg²⁵‑Lys²⁶‑Val²⁷‑Cys²⁸‑Val²⁹‑Lys³⁰‑Gly³¹，或与其具有至少90％同源性的序列。本发明中的肽可用于预防和治疗由嘌呤能受体介导的疾病。所述肽可以用于开发新药物，例如镇痛药，以及用于研究疼痛发生机制、用于鉴定和测试新的P2X3受体调节剂。本发明中的肽可以使用化学合成或使用相应基因的核苷酸序列进行生物技术生产。

技术领域

本发明涉及药物和药理学，具体地，涉及调节嘌呤能信号传导并可用于预防和治疗疾病的生物活性肽，其中嘌呤能受体代表药理学靶标。

背景技术

为改善患者的生活质量，疼痛研究和治疗是应该考虑的重要方面。疼痛治疗主要是基于抗炎药物的施用，例如非甾体抗炎药(NSAID)或类固醇(皮质类固醇)药物、抗抑郁药和抗惊厥药，以及强或弱的阿片类药物。NSAID成为了最常用的一类治疗产品，因为其具有高效率并且既针对炎症过程又针对疼痛本身。它们用于治疗所有类型的炎性疼痛，包括急性和慢性疼痛。尽管NSAID是非常有效的药物，但它们仍然是不良反应的重要来源，因此限制了其在许多临床情况下的应用。尽管有大量的治疗剂，但许多类型的疼痛仍然对已知的镇痛药不敏感。因此，开发具有新作用模式的新型镇痛剂是一项重要的挑战。

离子型嘌呤能受体(P2X)是配体门控离子通道，其通过应用于细胞外的天然激动剂三磷酸腺苷(ATP)激活。这些受体存在于各种器官和组织中，并且它们在神经系统中具有特定的生理功能[Surprenant A.，North R.A.嘌呤能P2X受体的信号传导//Annu.Rev.Physiol.，2009，第71卷，第333-359页]。P2X在感觉神经元中表达，并且从受损和发炎的组织释放的ATP激活受体并引发疼痛信号。嘌呤能信号被认为在与损伤、肿瘤、炎症、偏头痛和呼吸系统疾病相关的疼痛症状中起重要作用。人类有七种已知的P2X受体同种型，其中同种型P2X2、P2X3、P2X4和P2X7被认为参与疼痛感知[Donnelly-Roberts D.等，疼痛的嘌呤能受体//J.Pharmacol.Exp.Ther.，2008，第324卷，第409-415页]。在嘌呤能受体的七种同种型中，P2X3被认为是疼痛症状的重要且众所周知的“参与者”[Wirkner K.等，P2X3受体参与疼痛症状//Mol.Neurobiol.，2007，第36卷，第165-183页]。

嘌呤能受体功能的选择性调节剂能够仅改变特定同种型的活性，是治疗涉及这些受体的疾病的药物开发的关键。它们也是研究嘌呤能受体功能所必需的。P2X3受体的拮抗剂(抑制剂)具有最大的药理学潜力，因为它对受体活性的降低正是几种疼痛综合征的治疗所需要的。