[发明专利]一种组合、其应用及治疗方法

说明书

本发明公开了一种组合、其应用及治疗方法。本发明公开的组合包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，以及雄激素受体通路调节剂和/或激素类药物。本发明的组合和治疗方法能够更有效地抑制前列腺癌细胞的增长。

本申请要求申请日为2016年12月16日的中国专利申请CN201611170723.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种组合、其应用及治疗方法。

背景技术

前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构统计，2012年全球新诊断的前列腺癌患者为110万，约占新增癌症病例总数的15％，成为全球范围内男性第二常见的癌症。在美国，前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。中国前列腺癌患者的发病率虽远低于西方国家，但近年来呈显著增长趋势，已在男性泌尿系肿瘤中排名第一，且发现多在晚期。

前列腺癌细胞需要包括睾酮在内的雄激素支持才能生长。因此，前列腺癌的靶向治疗策略主要针对雄激素的合成及其与雄激素受体的结合。例如，2012年8月被美国FDA批准上市的治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺(Enzalutamide)是一种小分子雄激素受体拮抗剂，它通过竞争性抑制雄激素与其受体的结合最终抑制雄激素受体信号通路，进而达到治疗去势耐受前列腺癌的效果。

恩杂鲁胺(Enzalutamide)在临床研究中也出现了一些副作用，如虚弱或疲劳、腰背痛、腹泻、关节痛、潮热、组织肿胀、肌肉骨骼疼痛、头痛、上呼吸道感染、头晕、压迫脊髓和马尾神经综合征、肌无力、睡眠困难、下呼吸道感染、血尿、刺痛、焦虑和高血压等。

而对于癌症的治疗，临床上常采用联合用药方式以提高治疗效果，例如多西紫杉醇与强的松联合用于治疗前列腺癌。但是，人们在探索新的联合治疗方案时也会遇到很大挫折，典型的例子之一是，虽然多西紫杉醇与强的松联合可以治疗前列腺癌(Tannock etal.N.Eng.J.Med.(2004)，351，1502-1512)，但是，在一项临床研究中，用多西紫杉醇、强的松、来那度胺三者联合的治疗方案却以失败告终(Petrylak et al.Lancet Oncol.(2015)16-4，417-425)。需要同时指出的是，多个II期临床研究结果也表明，来那度胺单独用于治疗前列腺癌的临床效果并不理想(Xing et al.Asian Pac.J.Cancer Prev.(2015)16-9，3969-3972)。因此，探索前列腺癌的联合用药方式以提高疗效、降低毒副作用成为本领域亟需要解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了提高现有的前列腺癌治疗药物的疗效以达到更好的临床应用效果，而提供了一种组合、其应用及治疗方法。本发明的组合和治疗方法能够更有效地抑制前列腺癌细胞的增长。

本发明提供了一种组合，其包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，以及雄激素受体通路调节剂；

通式(I)中，n1为0或1；

L₁和L₂独立地为CH₂、CHD或CD₂；

X为NH、ND或O；

R₁和R₃独立地为H或D；

R₂为H、D或卤素；