[发明专利]用于设计高效力糖皮质激素的结构与机制

说明书

本发明涉及新型糖皮质激素化合物。本发明还涉及使用这些化合物的方法、这些化合物的合成，并且涉及包含该糖皮质激素化合物的组合物和配制品及其用途。

联邦资助

本发明是在国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所/国立卫生研究院(NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases/National Institutesof Health)授予的DK066202和DK071662的政府支持下完成的。政府拥有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明涉及新型糖皮质激素化合物。本发明还涉及使用这些化合物的方法、这些化合物的合成，并且涉及包含该糖皮质激素化合物的组合物和配制品及其用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年10月14日提交的美国临时申请序列号62/408,314的优先权，将其公开内容通过引用以其全文并入本文。

背景技术

诸如泼尼松、地塞米松(DEX)和布地奈德等的糖皮质激素是高效的抗炎药物。它们被广泛用于治疗炎症和自身免疫性疾病，诸如哮喘、关节炎、狼疮和克罗恩病(1,2)。这些药物通过与糖皮质激素受体(GR)(一种核受体超家族的配体激活的转录因子)结合而发挥其生理作用。在没有糖皮质激素的情况下，GR存在于细胞质中并且与伴侣蛋白诸如hsp90和hsp70结合。激素的结合导致GR的构象变化，导致其易位至细胞核，在细胞核中它发挥其转录控制活性，即激活(转录激活)或抑制(转录抑制)。在转录激活中，GR二聚化、直接结合特定的糖皮质激素反应元件，并且然后募集共激活因子以激活转录。在转录抑制中，通用模型如下：GR结合其他转录因子(例如，NF-κB、AP-1)以通过蛋白质-蛋白质相互作用间接拴系其结合位点。在靶标启动子附近被拴系时，GR抑制下游基因表达(3)。通常认为转录抑制不需要GR二聚化(4,5)。

转录抑制是糖皮质激素充当抗炎药物的主要机制(6)。GR与NF-κB/AP-1启动子的拴系导致主要下游促炎因子的转录抑制，这些下游促炎因子包括促炎细胞因子(例如，TNF-α、IL-1β和IL-6)、趋化因子(例如，CCL2、CCL19)、以及与炎症发作相关的酶(例如，COX2、MMP13和磷脂酶A2)(2)。由于其快速作用和可持续的效应，糖皮质激素仍然是治疗炎性疾病的首选。然而，长期使用糖皮质激素，尤其是高剂量，具有许多不良后果，包括糖尿病/葡萄糖耐受不良、高血压、肥胖和骨质疏松症(7,8)。这些后果中的大部分归因于GR的转录激活。例如，糖皮质激素诱导编码肝脏中葡萄糖生成途径的限速酶、葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的基因(9,10)，从而增加葡萄糖的从头合成并且最终导致体重增加或糖尿病。糖皮质激素还诱导骨发育的关键调节基因Dickkopf-1(DKK1)，其上调导致骨质疏松症和骨质流失(11)。通常观察到糖皮质激素的许多副作用与糖皮质激素的高剂量使用相关(12-14)。例如，观察到使用泼尼松的“阈值模式”：以每天7.5mg，它会引起青光眼、抑郁症和高血压(12)。这些副作用是由GR转录激活以及其他受体(诸如盐皮质激素受体(MR))的非靶标激活引起的，其激活会引起高血压(15)。因此，重要的是开发高效力和选择性糖皮质激素以减少不想要的副作用。