[发明专利]用于治疗剂的肠道递送的制剂

说明书

本发明提供含有pH敏感性纳米粒的制剂，其用于治疗剂的肠道递送。所述纳米粒包含pH敏感性聚合物，其保护所述治疗剂免于在胃中被降解，并允许其在小肠或结肠中释放。所述纳米粒制剂在口服给药时特别有效地保护敏感性生物治疗剂免于降解，并且可以避免这些药剂通过注射给药。本发明还提供用于制备所述制剂的方法，以及使用所述制剂治疗疾病的方法。

背景

多年来，已将蛋白质和肽用于治疗诸如糖尿病、心脏病和癌症的疾病，并且用于疫苗中。在大多数情况下，由于胃中的酸性条件，这些药剂的口服递送都是失败的。此外，体外实验表明，许多蛋白质和肽在消化道中天然存在的酶的存在下迅速失活或破坏。最后，在过量的氢离子或羟基离子存在下，治疗性蛋白质或肽可能在化学上或物理上不稳定。因此，通常将治疗性蛋白质或肽通过肠胃外的方式递送给患者。

糖尿病的特征在于慢性高血糖水平。截至2014年，全球估计有3.87亿人患有糖尿病，其中欠发达国家和发展中国家的糖尿病患者人数尤其多。据估计，到2035年糖尿病患者人数将达到5.92亿人。因此，糖尿病是一个重要的全球性问题。

胰岛素是一种肽类激素，其用于治疗一些形式的糖尿病。因为其半衰期较短并且在胃肠道中降解，通常将其以液体注射剂的形式递送。因为胰岛素必须频繁以可注射的形式给药，所以患者(特别是儿童)觉得这不方便。因此，非常需要开发更方便的非注射形式的胰岛素，例如口服剂型。

尽管期望口服递送肽、蛋白质和其它生物制剂，但合适的制剂的设计具有挑战性。已经提出了不同的涂层来保护治疗性蛋白质免受胃酸的降解，包括使用pH敏感性聚合物。人胃肠道的pH从胃(pH为2-3)到小肠(pH为6.5-7.0)，到结肠(7.0-7.8)逐渐增加。在胃中，pH敏感性聚合物理想地抵抗胃液的降解作用，从而保护药物分子。胃排空后，药物进入肠道，pH敏感性聚合物变得可溶。因此，药物可以通过药物溶解和通过聚合物基质中的孔扩散的组合以受控的方式在肠内释放。

已经使用多种方法制备用于蛋白质或肽治疗剂的口服递送的pH敏感性颗粒。所述方法包括冻干、喷雾干燥、多重乳液-溶剂蒸发、纳米沉淀和凝聚(Current Drug Therapy，7：219-234，2012)。然而，这些方法中的每一个都有其缺陷。

溶剂蒸发是通过将药物和载体在溶剂中溶解然后蒸发溶剂来制备固体溶液或分散体的常用方法。将所得到的固体物质磨碎，并筛分。然而，该方法难以扩大规模，以及实现物理和化学稳定性。

药物和聚合物的共沉淀已被用作增加亲脂性药物溶出的手段。通过将药物和聚合物在水混溶性溶剂中的溶液转移到含有稳定剂的水溶液中来制备纳米沉淀物。通过快速溶剂扩散而瞬间形成共沉淀物。

在乳化-蒸发方法中，将含有药物和聚合物的溶液在水不混溶溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中乳化为含有乳化剂的水溶液。随后将油/水乳液中的溶剂蒸发，从而形成微粒和/或纳米粒。乳化-扩散方法与乳化-蒸发方法类似，但是使用部分水溶性溶剂(例如苯甲醇)。需要大量的水来诱导溶剂从油/水乳液中扩散，从而形成颗粒。

在盐析方法中，将聚合物和药物的有机溶液乳化为含有电解质(例如MgCl₂)和稳定剂(例如聚乙烯醇)的水相。随后将足量的水添加到乳液中，以诱导有机溶剂扩散到水中，导致聚合物沉淀，以及微粒和/或纳米粒形成。需要复杂的纯化阶段以除去大量的乳化剂和电解质。

PCT申请WO 2010/113177公开了含有胰岛素和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT L100)的口服胰岛素pH敏感性递送剂。所述试剂通过使用液体石蜡的双乳液技术制备，但其不稳定。

美国公开的专利申请US 2010/021549描述了含有胰岛素和诸如羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的pH敏感性聚合物的核-壳颗粒。胰岛素从颗粒中的释放在酸性介质中是缓慢的，但在中性介质是快速的。所述颗粒是通过流化床喷涂技术制备的，直径为约2mm。