[发明专利]干扰素-λ治疗纤维化的医学用途

说明书

本发明涉及治疗纤维化的方法。本发明公开了新的研究，该研究表明干扰素‑λ在体外和体内都具有直接作用的抗纤维化作用，并且可用于提供治疗多种类型纤维化的有效新疗法。

【技术领域】

本发明涉及治疗纤维化的方法。本发明公开了新的研究，该研究表明干扰素-λ在体外和体内都具有直接作用的抗纤维化作用，并且可用于提供治疗多种类型纤维化的有效新疗法。

【背景技术】

纤维化疾病是以异常伤口愈合反应为特征的疾病，其中在器官或组织中形成过量的纤维结缔组织。过量的细胞外基质(ECM)组分如胶原蛋白和纤连蛋白的沉积和积累导致组织硬化和瘢痕形成，引起器官的病理性重塑，并最终导致器官衰竭。

实体器官中的伤口通常始于内皮损伤，血小板聚集和活化，引发炎性反应，中性粒细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润到伤口部位。浸润性炎症细胞和受影响的上皮细胞分泌多种生长因子和细胞因子，用于进一步扩增炎症反应。诸如TGF-β，PDGF和IL-13的分子激活巨噬细胞并导致伤口部位的成纤维细胞的募集，增殖和活化。活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞的特征在于α-平滑肌肌动蛋白的表达并分泌胶原和其他ECM组分以稳定细胞基质。这允许上皮细胞和内皮细胞在临时基质上的增殖和迁移，以再生受损组织。一旦完成，炎症过程就会关闭，而成纤维细胞会经历细胞凋亡，从而导致伤口反应的消退。

在纤维化重塑中，持续的组织损伤或损伤，或修复途径的失调，导致不适当的伤口反应。发生胶原和ECM的过度沉积和超交联，导致ECM的过度积聚超过正常要求，这与持续的肌成纤维细胞活化，上皮细胞损伤和正常组织结构的丧失有关。

纤维化疾病可以影响任何器官或组织，例如肾，肺，肠，皮肤或肝脏。纤维化疾病的原因可能取决于所涉及的器官或组织，并且在某些疾病例如特发性肺纤维化中仍然是未知的。在其他类型的间质性肺病中，其原因被认识到，例如暴露于引起过敏性肺炎的环境过敏原。肝纤维化和最终的肝硬化是由于暴露于多种因素(包括环境和饮食因素或感染因子)而导致的慢性肝损伤。持续过量饮酒或高脂肪/糖饮食也可导致肝硬化。类似地，糖尿病，高血压，暴露于毒性剂和各种类型的自身免疫疾病可以损害肾，导致纤维化重塑和功能丧失。许多类型的炎性肠病如克罗恩病或腹腔注射口炎可导致纤维化重塑，从而导致狭窄和/或吸收不良。

进行性纤维化的治疗主要是通过治疗潜在的疾病。例如，控制血压，改善糖尿病中的葡萄糖管理，或去除有害的过敏原或环境原因。然而，在许多患者中，一旦纤维化重塑已经确立，该疾病就会变得自我延续，并且对起始疾病的简单改善治疗不能阻止该过程。一些纤维化疾病可以用抗炎和免疫抑制剂治疗，但这些仅在患者亚组中有效且缓慢，而不是阻止疾病。

迄今为止，只有2种经过验证的纤维化重塑疗法，这两种疗法都被授权用于特发性肺纤维化(IPF)。吡非尼酮是一种小分子药物，2008年被批准用于治疗日本的IPF，2011年被批准用于治疗IPF，这可能通过多种作用机制起作用，这些作用机制尚未完全理解，但可能部分通过下调TGF-β而起作用。尼达尼布是一种三血管激酶抑制剂，可阻断VEGF，FGF和PDGF受体中的酪氨酸激酶活性。这两种化合物均可减缓IPF的发展，但根据目前的研究，可能只能延长寿命2年。此外，两者都具有显著的副作用，使得超过30％的患者不能长期耐受它们的使用。迄今为止，尚未批准用于纤维化适应症的靶向疗法。

因此，目前对于改善所有器官中纤维化疾病的治疗存在未满足的医学需求。因此，本发明的一个目的是提供一种治疗纤维化的新方法。