[发明专利]用于治疗眼内炎性眼病的包含他克莫司的组合物

说明书

本发明涉及一种供使用于治疗眼内炎性眼病的方法中的药物组合物，其包含：治疗有效量的他克莫司和包含至少一种半氟化烷烃的液体载体。

背景技术

炎性眼病包括可影响眼睛的任何部分或周围组织的各种类型的炎症。广泛的已知炎症性眼病包括，例如，非常常见的病症，例如由花粉症引起的过敏性结膜炎，或更罕见和危险的病症，例如葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎、角膜炎、视网膜血管炎或慢性血管炎，所有这些有可能危及患者的视力。

一些炎性眼病用皮质类固醇(例如地塞米松)有效治疗。然而，长期使用地塞米松可能会导致严重的副作用，这通常是长期使用皮质类固醇治疗所常见的。与皮质类固醇(例如地塞米松)的给药相关的常见副作用是白内障或青光眼的发展。在治疗已经存在的炎性眼病的情况下，白内障或青光眼发展的风险增加尤其成问题。

葡萄膜炎是眼睛葡萄膜的一种炎症。临床上，根据受影响的葡萄膜部分，它可分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。前葡萄膜炎占所有葡萄膜炎病例的60％至80％。在美国，葡萄膜炎仍然是工作年龄人口失明的重要原因，占失明总数的10％至15％。

葡萄膜炎可能具有传染性或非传染性(自身免疫)病因。自身免疫性葡萄膜炎由视网膜抗原特异性T淋巴细胞(其包括Th1和Th17细胞)介导，皮质类固醇仍然是这种病症的主要治疗方法。前葡萄膜炎通常用局部类固醇治疗，但如果患者还有其他全身性自身免疫疾病，则可能需要全身免疫抑制。对于后葡萄膜炎，除了全身免疫抑制外，现在通常使用玻璃体内注射类固醇(例如，地塞米松、曲安西龙和氟轻松)。

还开发了各种眼内植入物以改善眼内药物递送。尽管玻璃体内注射类固醇可以更好地控制炎症并引起有限的全身副作用，但局部副作用仍然是主要问题。例如，30％至50％的患者在玻璃体内注射曲安奈德后出现青光眼；几乎所有通过Retisert植入物接受玻璃体内注射氟轻松的患者均有青光眼，其中40％需要手术来控制压力。白内障是另一种常见的副作用，特别是在接受多次玻璃体内注射类固醇的患者中常见。显然，葡萄膜炎迫切需要更有效和更安全的治疗方法。

他克莫司(FK506)是一种从真菌筑波链霉菌(streptomyces tsukubaensis)中分离出来的大环内酯类内酯，其是一种有效的免疫抑制药物。他克莫司具有与环孢菌素相同的抑制T淋巴细胞信号转导和细胞增殖的机制作用，但强度高100倍。据报道，他克莫司通过全身给药被用作葡萄膜炎的第二线治疗药物，并且被证明是有效的，特别是在类固醇抗性或不耐受患者中。

他克莫司由于其物理化学性质而在局部给药时具有较差的穿透组织屏障的能力(Tamura et al.,2002,J.Pharm.Sci.91,719-729)。

US 2003/0018044 A1描述了含有他克莫司以治疗眼病如干眼病(DED)以及其他眼病的制剂。他克莫司可以溶解在含水溶剂如0.9％生理盐水或5％右旋糖，或有机溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)或醇中。

WO2011/073134A1提供了用于治疗干燥性角膜结膜炎的药物组合物，其包含含有一种或多种半氟化烷烃的液体载体。该组合物含有选自大环内酯类免疫抑制剂的活性成分。它们可以局部施用于眼睛。

WO2012/160179A2描述了用于局部给药的液体或半固体药物组合物，其包含半氟化烷烃。该组合物可用于将活性成分递送到皮肤深层或皮肤附属器中。可以掺入各种活性成分，例如免疫抑制剂、抗感染剂、抗真菌剂、抗炎剂和类视黄醇。

WO2012/160180A2描述了用于对人的手指或脚趾甲局部给药的半固体或液体药物组合物。该组合物可用于将活性成分递送深入到指甲中。可以掺入各种活性成分，例如抗真菌剂、抗感染剂、抗炎剂免疫抑制剂、局部麻醉剂和类视黄醇。

本发明的一个目的是提供一种药物组合物，该组合物可在广泛的眼内炎性眼病的治疗中使用并且是有效的，且可局部给药。