[发明专利]鹅膏蕈碱抗体缀合物

说明书

本发明涉及一种缀合物，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'‑脱氧位置的氨基酸4；和(ii)具有S‑脱氧位置的氨基酸8；(b)BCMA结合部分，所述BCMA结合部分包含(i)人源化抗体J22.9‑ISY的可变结构域，和(ii)包含D265C突变的重链恒定区；和(c)连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分的蛋白酶可裂解的连接基。本发明还涉及包含这样的缀合物的药物组合物，特别是用于治疗多发性骨髓瘤。

技术领域

本发明涉及一种缀合物，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6′-脱氧位置的氨基酸4；和(ii)具有S-脱氧位置的氨基酸8；(b)BCMA结合部分，所述BCMA结合部分包含(i)人源化抗体J22.9-ISY的可变结构域，和(ii)包含D265C突变的重链恒定区；和(c)连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分的蛋白酶可裂解的连接基。本发明还涉及包含这样的缀合物的药物组合物，特别是用于治疗多发性骨髓瘤。

背景技术

多发性骨髓瘤(MM)是第二最普遍的造血系统恶性肿瘤，其特征在于来自骨髓中B细胞的单克隆浆细胞的增殖。MM在美国被列为第15最常见类型的癌症，并且仍然被认为是不能治愈的，中位生存率为约30-60个月。尽管使用常规和新型治疗剂单独或联合治疗MM的进展已经导致了改善的反应率并因此延长了多年的中位生存期，但MM仍然被认为是不能治愈的疾病。MM占全球所有癌症的约0.8-1％，约占所有血液癌症的10％，估计全球发病率为超过每年100,000例新发病例，全球死亡率为超过每年70,000例(国家癌症研究所SEER数据库)。

MM中浆细胞不受控制的增殖导致单克隆免疫球蛋白(也称为M蛋白)的异常产生，其可导致免疫球蛋白轻链引起的肾衰竭或来自过量M蛋白的高粘滞。总之，临床症状性MM的特征是血清和/或尿液中存在M蛋白和末端器官损伤，通常涉及高钙血症、肾衰竭、贫血和骨髓病变(CRAB特征)(Bird等，2011；Rajkumar等2014)。

尽管有多种治疗选择，但MM是一种不能治愈的疾病，几乎所有患者最终都会发展为抗药性或难治性疾病。复发的MM指进行性疾病，其中在挽救治疗的一线治疗之后至少先前实现部分反应。当患者最初无反应或在最近60天内治疗后无反应，难治性MM指进行性疾病(Dimipoulos等，2015)。

在没有任何治疗的情况下，骨髓瘤患者诊断后的中位生存期约为3年(Kyle和Rajkumar，2004)。现在有几类药物用于治疗骨髓瘤：免疫调节药物(沙利度胺、来那度胺、泊马度胺)，蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)和干细胞移植。这些类别中的许多重要的药物在过去10-15年内获得批准。使用这些新药和高剂量化疗联合自体或同种异体造血干细胞移植(SCT)的治疗已显示将中位生存期提高至5年，这使其成为目前的标准疗法。然而，许多患者遭受复发或产生治疗抗性，因此需要开发安全有效的治疗方法，以延长缓解期并提高存活率。

大约30％的MM患者在疾病过程中会发生肾功能不全，20％的MM患者会因轻链的积聚和沉淀而出现肾功能衰竭。对于发生因MM的末期肾病的肾替代治疗的MM患者，肾发病率是相当大的负担。新型药剂如蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以在相当大比例的患者中成功恢复肾功能，并且在早期检测和治疗时可以避免由于肾功能衰竭引起的并发症(Dimopoulos等，2008)。

尽管像蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节药物这样的药剂已改善患者的治疗结果，但这些药剂并不能治愈该疾病。因此，仍然需要具有新的作用模式的新药剂。在骨髓瘤细胞表面上表达的分子的知识导致许多目前正在开发用于新疗法的新单克隆抗体。然而，这些分子中的大多数并非仅在MM细胞上表达，并且需要证明它们治疗MM的潜力。

许多药物和疗法目前处于临床阶段：抗体如靶向CD38的达雷木单抗和靶向SLAMF7(信号淋巴细胞激活分子家族成员7)的埃罗妥珠单抗，单独使用或与其它药物联合使用；帕比司他(panabinostat)，一种用于联合治疗的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)；嵌合抗原受体工程化T(CAR-T)细胞，其表达抗BCMA单链可变片段，使能够特异性靶向MM细胞。