[发明专利]组合中的抗CD40抗体及其使用方法

说明书

本发明提供了利用与另一种免疫调节剂组合的激动性抗CD40抗体的方法和相关组合物，所述免疫调节剂例如免疫检查点抑制剂(例如，PD‑1抑制剂、PD‑L1抑制剂、CTLA‑4抑制剂或VISTA抑制剂)和/或先天免疫活化剂(例如，TLR‑4激动剂)。所述高亲和力抗CD40抗体组合可以用于治疗癌症和其它疾病的多种治疗方法中的任何一种。特别地，公开了所述抗CD40抗体APX005M与免疫检查点抑制剂或先天免疫活化剂的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月2日提交的美国临时申请第62/416,554号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。

关于序列表的声明

与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且特此通过引用并入说明书。含有序列表的文本文件的名称是APEX_018_01WO_ST25.txt。所述文本文件为7KB，于2017年11月2日创建，并经由EFS-Web以电子方式提交。

技术领域

本发明一般涉及与其它免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂和先天免疫活化剂)组合的激动性抗CD40抗体及其使用方法。此类组合可用于例如治疗各种肿瘤疾病的方法中。

背景技术

T细胞的完全活化需要两种不同但却协同的信号。通过T细胞抗原受体递送的第一信号由APC上的抗原和MHC复合物提供，并且负责免疫应答的特异性。第二或共刺激信号是通过CD28与B7-1(CD80)/B7-2(CD86)和CD40与CD40L的相互作用的，这是产生满刻度T细胞应答所必需的。在不存在共刺激信号的情况下，T细胞在抗原刺激时可能经历无应答性(无反应性)或程序性细胞死亡(细胞凋亡)。

CD40不仅由正常免疫细胞表达，而且由许多恶性细胞表达。特别地，CD40在B系非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金病(Uckun FM、Gajl-Peczalska K、Myers DE等人，《血液(Blood)》，1990；76:2449–2456；O'Grady JT、Stewart S、Lowrey J等人，《美国病理学杂志(Am J Pathol)》，1994；144:21–26)、多发性骨髓瘤(Pellat-Deceunynck C、Bataille R、Robillard N、Harousseau JL、Rapp MJ、Juge-Morineau N、Wijdenes J、Amiot M，《血液(Blood)》，1994；84(8):2597-603)、以及膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌和恶性黑素瘤(Young LS、Eliopoulos AG、Gallagher NJ等人，《当代免疫学(Immunol Today)》，1998；19:502–6；Ziebold JL、Hixon J、Boyd A等人，《免疫实验治疗档案(Warsz)(Arch Immunol Ther Exp(Warsz))》，2000；48:225–33；Gladue R、Cole S、Donovan C等人，《临床肿瘤学杂志(J ClinOncol)》，2006；24(18S):103s)中过表达。

已显示CD40信号转导的活化直接抑制肿瘤，拯救荷瘤宿主中抗原呈递细胞的功能，并触发或恢复针对肿瘤相关抗原的主动免疫应答。据报道，CD40激动剂克服荷瘤小鼠的T细胞耐受性，引发针对肿瘤相关抗原的有效细胞毒性T细胞应答，并增强抗肿瘤疫苗的效力(Eliopoulos AG、Davies C、Knox PG等人，《分子细胞生物学(Mol Cell Biol)》，2000；20(15):5503–15；Tong AW、Papayoti MH、Netto G等人，《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》，2001；7(3):691–703)。

然而，本领域仍然需要治疗癌症的治疗组合物和相关方法，其活化树突细胞并增强免疫监视以提供改善的抗癌特性。