[发明专利]羟基苯甲酸衍生物、方法及其用途

说明书

本公开涉及基于羟基苯甲酸和类似物的新趋线粒体性抗氧化化合物的设计和合成。此外，本公开还涉及基于羟基苯甲酸的衍生物和类似物的方法和用途，例如，在人和动物疾病领域中，例如，治疗线粒体功能障碍或线粒体缺陷，以及在化妆品领域中，例如，预防或延缓皮肤衰老。

技术领域

本发明公开涉及基于羟基苯甲酸和类似物的新的趋线粒体性(线粒体靶向的，mitochondriotropic)抗氧化化合物的设计和合成。此外，本发明公开还涉及基于羟基苯甲酸的(羟基苯甲酸基，羟基苯甲酸类，hydroxybenzoic based)衍生物和类似物的方法和用途，例如，在人和动物疾病领域中，例如，治疗线粒体功能障碍或线粒体缺陷，以及在化妆品领域中，例如，预防或延缓皮肤衰老。

背景技术

线粒体在调节能量代谢、胞质钙浓度、ROS产生和细胞死亡途径中起到重要作用。如果不通过内在防御机制抵消，则过度的ROS产生可以导致细胞组分，如脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤，其通过坏死或细胞凋亡导致后续细胞死亡。

由于氧化应激(氧胁迫，氧化压力，oxidative stress)增加所产生的线粒体变化在氧化应激相关疾病，如癌症、中风、心力衰竭、肥胖症和神经退行性病症中起到关键作用¹。据信用细胞器特异性药物靶向线粒体是有效的治疗策略。更具体地，已将通过向线粒体选择性递送抗氧化剂来控制细胞ROS平衡描述为用于预防和/或治疗氧化应激相关疾病的有效且有前景的治疗策略²。

尽管通过内源抗氧化网络密切调节ROS产生，但是其过量产生可以导致线粒体氧化损伤和功能障碍。线粒体氧化功能障碍损害多个代谢和信号转导通路并且可以通过细胞凋亡或坏死引发细胞死亡。

氧化应激和线粒体功能障碍已与衰老和一些氧化应激相关病变，例如，糖尿病、非酒精性脂肪肝病、心血管疾病、急性胰炎和神经退行性疾病，包括阿尔兹海默症或帕金森病以及肌萎缩性侧索硬化相关。因此，目前线粒体氧化损伤的预防是已承认的延缓疾病发展的药理学策略。

在病理学事件中，内源抗氧化防御的组合可能不足以应对氧化剂产生的增加，因此已表明外源抗氧化剂的施用可以有益于降低细胞损伤，考虑到它们不仅补偿了内源防御系统的不足，而且还改善了整体抗氧化响应。理论上，外源抗氧化剂可以在不同水平上阻断氧化损害途径的复杂网络，从而获得治疗效果。因此，从饮食中外源获得的抗氧化剂可以在氧化还原细胞体内平衡中具有重要功能并且可以对细胞功能和疾病预防是重要的。

尽管线粒体在疾病的病理发生中的作用是一致认可的，但是靶向细胞器以防止破环并不总是明确的。通过预防/最大程度减少氧化损伤的线粒体功能改善是有效且有前景的治疗策略。由于维持ROS/抗氧化剂的比例和氧化还原的维持对于细胞信号转导是重要的，因此使抗氧化剂靶向功能障碍的线粒体受到了药理学关注。

正在开发一些线粒体靶向的抗氧化剂，具体地，使用三苯基鏻(TPP)作为载体的那些。利用内膜电势梯度，这类亲脂性阳离子可以穿过线粒体膜并在线粒体基质内积累^3-5。

研究最多的线粒体靶向的抗氧化剂之一是米托蒽醌(MitoQ，MitoQ10，[10-(4,5-二甲氧-2-甲基-3,6-二氧代-l,4-环己二烯-1-基)癸基]三苯基鏻甲烷磺酸盐)。MitoQ由共价连接至10-碳烷基链(dTPP)间臂和连接至三苯基鏻(TPP)阳离子的内源抗氧化剂部分(辅酶Q)组成。MitoQ正处于对不同病理事件的临床试验，即对丙肝的临床试验。然而，使用MitoQ作为神经退行性疾病的治疗方案的临床试验已产生了令人失望的结果^4,5。

另一个相关的线粒体靶向的抗氧化剂是SKQ1[10-(4,5-二甲基-3,6-二氧环己-1,4-二烯-1-基)癸基)三苯基溴化鏻)]，其基于质体醌(参与叶绿体电子传递链的苯醌)。SkQl显示降低线粒体内部的氧化应激并且对于眼部干燥病况提供了显著的保护益处。