[发明专利]包含Sbi蛋白的免疫原性组合物及其用途

说明书

本发明涉及用于刺激针对靶抗原之免疫应答的方法和组合物。更具体地，其涉及葡萄球菌Sbi蛋白的结构域III和IV作为免疫佐剂用于增强针对靶抗原之免疫应答的用途。

技术领域

本发明涉及用于刺激针对靶抗原之免疫应答的方法和组合物。更具体地，其涉及葡萄球菌Sbi蛋白的结构域III和IV作为免疫佐剂用于增强针对共同施用的靶抗原之免疫应答的用途。

发明背景

许多细菌病原体已经进化出适应其宿主环境并通过产生多种免疫调节因子而幸免于宿主免疫系统攻击的方式。

革兰氏阳性人病原体金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)具有大量的内在因子武器库，其可调节多种宿主中的适应性免疫系统和固有免疫系统，且另外还已进化出使细菌能够操纵宿主免疫调节剂从而使其能够在宿主环境中持续存在的要素。

目前已鉴定和表征了由金黄色葡萄球菌分泌的六种内在补体调节剂。它们包括葡萄球菌补体抑制剂(Staphylococcal complement inhibitor，SCIN)，其与细菌表面处的经典(C4b2a)和旁路(C3bBb)途径C3转化酶结合，使它们稳定并抑制它们的酶活性。胞外纤维蛋白原结合蛋白EFb-C及其同源物Ehp的C端片段与中心补体组分C3的C3d区结合，抑制C3b在靶表面上的沉积。葡萄球菌超抗原样蛋白7(staphylococcal superantigen-likeprotein7，SSL7)通过与C5结合影响终末途径，且通过这样做，最可能的是通过阻止通过C5转化酶的C5裂解而抑制人血清的补体介导的杀菌活性。金黄色葡萄球菌的趋化性抑制蛋白(Chemotaxis inhibitory protein of S aureus，CHIPS)以阻止通过炎性过敏毒素C5a的信号传导的方式与吞噬细胞上存在的C5a受体结合。

最近表征为金黄色葡萄球菌(S.aureus)免疫调节剂的“金黄色葡萄球菌免疫球蛋白结合剂”(S.aureus binder of immunoglobulin，Sbi)通过形成不溶性复合物隔离宿主IgG，从而影响适应性免疫系统(Atkins等，2008，Mol Immunol 45，1600-1611)。除免疫球蛋白结合结构域I和II之外，Sbi包含另外两个结构域(Sbi-III和IV)，其可结合C3d(在天然C3、iC3b和C3dg中)，并且经由与被激活的C3b的共价加合物通过引起最丰富的的补体组分C3的无效流体相消耗(futile fluid phase consumption)(Burman等，2008，J Biol Chem283，17579-17593)来协同抑制旁路途径。

WO2007/138328提出了包含Sbi-III和IV结构域的构建体用于通过消耗补体组分下调炎症性免疫应答的用途。

发明简述

本发明利用Sbi结构域III和IV协同作用的能力来激活关键补体蛋白C3。

金黄色葡萄球菌采用这种活性以通过使C3消耗并由此阻止补体途径的有效激活来抑制宿主的固有免疫系统。

然而，本发明人已发现Sbi-III-IV与靶抗原的共同施用实际上可增强针对该靶抗原的免疫应答。因此，实际上，Sbi-III-IV能够发挥佐剂的作用。不希望受任何特定理论的束缚，据信Sbi-III-IV的存在引起C3的局部激活，这可导致靶抗原的调理作用(例如通过C3分解产物(例如C3b和C3d))，从而增强针对靶抗原所产生的免疫应答。

因此，本发明以其最广泛的形式提供了包含Sbi-III-IV的补体激活部分，其用作免疫佐剂。

通常来说，用作免疫佐剂需要将补体激活部分与靶抗原联合施用于对象，以在对象中增强针对该靶抗原的免疫应答。