[发明专利]非间充质人肺干细胞及它们用于治疗呼吸疾病的方法

说明书

本发明的实施方案涉及人的间充质基质细胞谱系的CD44、CD73和CD105标记阴性的非间充质的c‑kit阳性的肺干细胞(非mhLSC)以及它们在治疗和/或预防肺疾病或病症中的治疗用途。本文提供包含非mhLSC的组合物以及制备和利用非mhLSC治疗和/或预防肺疾病或病症的方法。

本申请要求2016年11月2日提交的美国临时专利申请号62/416,562的优先权和利益。这个申请的内容通过引用整体并入本文。

发明背景

每年超过400,000美国人死于某些类型的肺疾病，并且这个数字在世界范围内更大。此外，归因于肺疾病的死亡率目前正在上升。根据美国肺脏协会，预计到2020年，慢性阻塞性肺病(COPD)将成为第三大死因。

肺疾病是肺功能受损的任何疾病或病症。肺疾病可以由长期和/或即时暴露于吸烟、二手烟、空气污染、职业危害如石棉和硅尘、触发肿瘤生长的致癌物、传染物以及过度反应性免疫防御引起。在一段时间内，包括气道和血管的肺组织受损，从而没有足够的健康组织支持充分的气体交换以为体内所有细胞提供足够的氧气用于基本功能。实质上，这些人缓慢“窒息”至死。因此，肺疾病可以是威胁生命的疾病或疾病状况。

有许多类型的肺疾病，包括：(A)阻塞性肺病如哮喘和COPD，其包括慢性支气管炎和肺气肿。这些全部影响人的气道并限制或阻断空气进出肺部；(B)传染性疾病如肺炎、流感、呼吸道合胞病毒(RSV)和结核病(TB)。细菌或病毒引起这些疾病，这些疾病还可以影响肺周围的膜(或胸膜)；(C)肺癌，其是特征在于异常细胞的不受控制的生长和扩散的疾病；(D)呼吸衰竭、肺水肿、肺栓塞和肺动脉高压。这些疾病状况由肺中正常气体交换和血流的问题引起；以及(E)肺纤维化和结节病。这些是特征在于肺的硬化和结疤的疾病以及由暴露于有害物质引起职业病，如间皮瘤和石棉沉着病。

目前，肺疾病的所有治疗主要是缓和性的，其中重点是通过症状管理保持生活质量。肺移植是已用尽所有其他可用的治疗但没有改善的患有终末期肺疾病的患者的最后治疗措施。在2005年，美国肺移植的最常见原因是：27％慢性阻塞性肺病(COPD)，包括肺气肿；16％特发性肺纤维化、14％囊性纤维化；12％特发性(以前称作“原发性”)肺动脉高压；5％α1-抗胰蛋白酶缺陷；2％替换已失败的以前移植的肺；以及24％其他原因，包括支气管扩张和结节病。

肺移植或肺的移植是外科手术，其中患者患病的肺部分或全部被来自供体的肺代替。虽然肺移植承担一定的相关风险，但是它们也可以延长预期寿命并提高终末期肺病患者的生活质量。通常，进行心肺联合移植，因为两个器官在物理和功能上都是复杂地相连的，并且双移植大大增加移植的成功率。但是，用于移植的两个或甚至单个器官的可用性非常稀少，因为必须满足对于潜在供体的某些标准，例如供体的健康，大小匹配，捐献的一或多个肺必须足够大以为患者充分供氧，但是足够小以适合受体的胸腔，年龄和血型。结果，患者常常在等待名单上时死亡。

即使对于足够幸运接受移植的那些患者，肺移植患者的平均生存期为约5-10年，与其他类型的器官移植相比这是相对低的；对于肺移植分别为53.4％和28.4％，并且对于心-肺移植分别为46.5％和28.3％(摘自2008OPTN/SRTR Annual Report,US ScientificRegistry of Transplant Recipients的数据)。

有时，肺移植不是可选项(option)。不是所有患有肺疾病的患者都是好肺移植的候选者。有时，尽管患者的呼吸状况很严重，但是某些预先存在的疾病状况可能使人不适合做肺移植。这些疾病状况包括：并发慢性病(例如充血性心力衰竭、肾疾病、肝疾病)；当前的感染，包括HIV和肝炎，当前或近期的癌症，当前使用酒精、烟草或非法药物；年龄；在可接受的重量范围内(明显营养不良或肥胖都与死亡率增加有关)；精神状况；违反医疗指令的历史；以及以前多次失败的肺移植。

此外，对于已进行肺移植的那些患者，可能有与移植相关的其他并发症，包括器官排斥、移植后淋巴增生性病症、归因于免疫抑制剂的淋巴瘤形成、胃肠道炎症以及胃和食道溃疡。