[发明专利]纤维化的治疗

说明书

本发明涉及纤维化(包括肝纤维化)的治疗和减少。更具体地，本发明的实施方案提供用于治疗和抑制纤维化病症、与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化病症的组合物和方法，其中使用3β‑花生酰氨基‑7α,12α‑二羟基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，考虑了通过与肝毒性化学物质接触或通过机械阻塞引起的肝纤维化病症的治疗和抑制。

本申请要求于2017年3月22日提交的美国临时申请No.62/475,129，2016年11月10日提交的美国临时申请No.62/420,017，2016年11月10日提交的美国临时申请No.62/420,012，2016年11月10日提交的美国临时申请No.62/420,009的权益，其中的每个的内容通过引用并入本文。

在整个申请中，引用了各种出版物。这些出版物的全部公开内容通过引用并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现有技术。

背景技术

纤维化

纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程中，包括巨噬细胞在内的活化免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和活化，成纤维细胞又沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维物质的积聚，从而干扰组织的正常功能。即使在原始损伤愈合后，纤维化生长也可以增殖并侵入健康的周围组织。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。

在生理学上，纤维化起到沉积结缔组织的作用，结缔组织可以消除下面器官或组织的结构和功能。由细胞外基质(ECM)蛋白的病理积累限定，纤维化导致受影响组织的瘢痕形成和增厚，这干扰正常器官功能。在各种条件下，纤维化组织的形成的特征在于异常大量胶原的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其他病理症状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病症和病症，例如系统性硬化病、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性疾病，其特征在于结缔组织的过量产生，这导致正常的组织结构和功能破坏。这些疾病可以最好地解释为细胞功能的变异，其主要表现是过度的胶原合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们试图开发抑制其积累的药物。

肝纤维化

肝脏纤维化，在本文中也称为肝纤维化，可由各种类型的慢性肝损伤(特别是如果涉及炎性成分)引起。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性疱疹病毒A)，即使在暴发时，也不一定会扭曲支架结构并因此通常不会引起纤维化，尽管肝细胞损失。然而，诸如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着症以及接触毒药、毒素或药物等因素可能会因接触肝毒性化学物质而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由手术或与机械性胆道梗阻相关的其他形式的损伤引起的肝脏瘢痕形成也可导致肝纤维化。

纤维化本身不一定是症状，但它可导致门静脉高压(其中瘢痕变形血液流经肝脏)或肝硬化(其中瘢痕导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍)的发展。这些病理中的每一种的程度决定了肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上保留了薄壁组织。结果是门静脉高压症而保留了肝细胞功能。

治疗

已经报道了开发用于治疗各种病症的抗纤维化剂的尝试。然而，在数月或数年的慢性或重复损伤后形成的确定纤维化的治疗仍然是一个挑战。在其初始阶段，如果病因是可逆的(例如病毒清除)，肝纤维化可能会消退。因此，大多数可用的治疗方案旨在消除肝损伤的基础，例如消除慢性病毒性肝炎中的乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒、戒除酒精性肝病中的酒精、去除重金属(例如血色素沉着症中的铁或Wilson病中的铜)，以及胆道梗阻中的胆管减压。

旨在逆转纤维化的治疗通常对于长期使用而言毒性太大(例如皮质类固醇、青霉胺)或未证实有效(例如秋水仙碱)。存在于乳蓟中的水飞蓟素是一种用于治疗肝纤维化的流行替代药物，似乎是安全的但缺乏疗效。