[发明专利]用于制备高分子量生物可降解聚合物的方法

说明书

公开了用于制备生物可降解聚合物的新方法。该方法生产高分子量的聚合物并特别允许在整个聚合反应中搅拌。

技术领域

本发明涉及用于制备生物可降解聚合物的新方法。

背景技术

生物可降解聚合物由于其广泛的工业应用范围是连续成长的研究领域。特别感兴趣的是生物可降解聚酯，并且更具体的是乳酸、乙醇酸及其共聚物的聚酯(PLGA)。

脂族聚酯的生物降解通过大量侵蚀发生。丙交酯/乙交酯聚合物链通过水解裂解成单体乳酸和乙醇酸，所述单体乳酸和乙醇酸通过代谢从体内消除并通过Krebs循环作为二氧化碳和水呼出。应强调，这些降解产物通常被认为对生物体无毒。事实上，乳酸通过人体内的代谢活动自然发生。由于所有这些性质，生物可降解聚酯已经发现重要的生物医学应用，如外科缝合线(surgical sutures)、植入物和药物递送系统。

PLGA由于其生物相容性、生物可降解性和有利的释放动力学而在生物医学领域吸引了很大的兴趣。高分子量PLGA在控制药物递送应用中极其有用[“Synthesis,characterization,biodegradation,and drug delivery application ofbiodegradable lactic/glycolic acid oligomers:Part III.Drug DeliveryApplication”,Artificial Cells,Blood Substitutes,and Biotechnology,2004,32(4),575；“Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drugdelivery systems,Drug Design and Delivery,1990,5,301]。此外，高分子量PLGA被制造成外科缝合线和骨固定钉和螺钉，其中高机械强度是必须的[“Trends in thedevelopment of bioresorbable polymers for medical applications”,J.Biomater.Appl.,1992,6,216；“Mechanical properties of biodegradable polymersand composites proposed for internal fixation of bone”,J.Appl.Biomater.,1990,1,57]。

由于药物/生物分子的动力学释放受到聚合物降解速率的显著影响，因此需要解决具有宽范围分子量和共聚物组合物的聚合物。取决于分子量和共聚物的比例，降解时间可从数月至数年变化。不言而喻，制备聚合物的方法对最终产物的应用具有显著影响。

有若干用于制备本领域可获得的生物可降解聚酯的聚合方法。各种酸的缩聚提供了相对低分子量的聚合物。相应环状单体(丙交酯、乙交酯)的开环聚合(ROP)提供了进入较高分子量聚合物的途径。此方法从技术观点来看也具有更多价值，主要是因为不需要从聚合物质(polymerization mass)中除去水，所述水是酸缩聚的副产物。

ROP机制需要存在引发剂，引发剂的性质取决于ROP的类型。金属的有机金属衍生物、酶、负载型金属催化剂(supported-metal catalysts)和简单有机分子已被用于此目的(Adv.Drug Delivery Rev.2008,60,1056)。最常见的类型包括金属盐、金属醇盐、金属羧酸盐和金属络合物。通过仔细选择金属和配体，可将反应导向期望的聚合物结构。

取决于引发剂的性质，后者需要用含羟基的化合物(共引发剂)原位激活。例如当机制通过形成醇盐进行时就是这种情况(“Synthesis of polylactides in the presenceof co-initiators with different numbers of hydroxyl groups”,Polymer,2001,42,7541–7549)。共引发剂借助其比例和结构(含有单羟基、二羟基或多羟基的化合物)控制聚合物的分子量。其也会影响聚合物的物理性质。