[发明专利]H2

说明书

本文公开了一种纳米粒子，所述纳米粒子包含：共聚物，所述共聚物包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中所述共聚物包封所述葡萄糖响应剂和所述治疗剂。本文还公开了一种向受试者递送治疗剂的方法，所述方法包括：向所述受试者施用纳米粒子，所述纳米粒子包含：共聚物，所述共聚物包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中所述共聚物包封所述葡萄糖响应剂和所述治疗剂；以及在高血糖水平的葡萄糖的存在下从所述纳米粒子释放所述治疗剂。在一些实施方案中，所述葡萄糖响应剂在暴露于高血糖水平的葡萄糖时产生过氧化物，从而触发所述纳米粒子的去组装和所包封的治疗剂的释放。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月5日提交的美国临时专利申请序列号62/430,273的权益，该专利申请的公开内容以引用的方式明确并入本文。

关于由联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是根据由美国国家科学基金会(National Science Foundation)授予的批准号1160483在政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。

背景技术

糖尿病是特征为血糖水平升高的慢性代谢紊乱。它已成为最具挑战性的全球健康问题之一，并且糖尿病患者人数急剧增加。1型糖尿病和晚期2型糖尿病患者的传统护理需要频繁或持续监测血糖水平，同时频繁皮下注射长效和短效胰岛素，或使用连续和可变的胰岛素输注来达到维持血糖正常的目标。然而，胰岛素的这种“开环”自我施用始终是痛苦的，并且通常与葡萄糖控制不充分相关联。

这些传统的开环胰岛素递送方法的替代方案是使用与连续葡萄糖监测器集成的闭环胰岛素泵。这种闭环原理可以提高血糖控制的效率并降低低血糖的风险。参见Choudhary等人，Diabetes Care,2011,34:2023；另外参见Russell等人，Engl.J.Med.2014,371:313。然而，关于连续葡萄糖监测器的准确性和胰岛素输注的可靠性，仍然存在若干障碍需要克服。参见Bratlie等人，Adv.Drug Delivery Rev.,2012,1:267；另外参见Stevenson等人，Adv.Drug Delivery Rev.2012,64:1590。此外，当前的系统需要插管和皮下植入套管，这是不方便的并且通常与生物污染相关联。

同时，已经探索了合成的葡萄糖响应性材料用于实现闭环胰岛素释放，从而在没有这些限制的情况下提供胰岛素递送的潜力。参见Wu等人，Chem.Rev.,2011,111:7855。基质通常采用葡萄糖响应性部分(诸如葡萄糖氧化酶(GOx)、苯基硼酸(PBA)或葡萄糖结合蛋白(GBP))通过聚合物降解、结构转换或葡萄糖结合竞争来调节预负载的胰岛素的释放速率。参见Gu等人，ACS Nano 2013,7:6758；Ma等人，Polym.Chem.,2014,5:1503；Brownlee等人，Science,1979,206:1190。然而，理想的系统结合了(i)易用性、(ii)高载药能力、(iii)快速响应性以及(iv)优异的生物相容性，这种理想的系统的论证仍然存在挑战。例如，根据葡萄糖酶促氧化产生葡萄糖酸，掺入GOx的大多数葡萄糖响应性制剂涉及pH敏感性材料。由于体内生理pH快速转变的挑战，这些系统是受限制的。参见Mo等人，Chem.Soc.Rev.,2014,43:3595。开发了实现更快响应的缺氧敏感性制剂。参见Yu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,2015,112:8260。然而，过氧化氢(H₂O₂)仍然存在于这种缺氧敏感性系统中，这会引起长期的生物相容性问题。参见Saravanakumar等人，Adv.Sci.,2016,4(1):1600124。

发明内容

本文公开了包含治疗剂的纳米粒子组合物以及用于递送治疗剂的方法。