[发明专利]用于治疗非小细胞肺癌的抗PD-L1和抗CTLA-4抗体

说明书

本文提供的是治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予有效量的杜伐鲁单抗(MEDI4736)或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段。杜伐鲁单抗和曲美木单抗的组合可有效治疗表征为PD‑L1^‑并具有高水平的CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞的非小细胞肺癌。

背景技术

癌症仍然是主要的全球健康负担。尽管在癌症的治疗方面有所进展，但对于更有效且毒性更小的疗法仍然存在未满足的医疗需求，尤其对于患有对现有治疗具有抗性的晚期疾病或癌症的患者更是如此。

免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中控制肿瘤生长和存活，在所述疾病的早期和晚期阶段均如此。然而，肿瘤特异性T细胞应答很难在癌症患者中上升和维持。

迄今为止受到显著关注的两个T细胞通路通过毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4，CD152)和程序性死亡配体1(PD-L1，也被称为B7-H1或CD274)发信号。

CTLA4在活化的T细胞上表达，并随着CD28介导的T细胞活化作为共抑制剂以抑制T细胞应答。CTLA4被认为在TCR衔接(engagement)之后调节初始和记忆性T细胞的早期活化幅度，并且是影响抗肿瘤免疫和自身免疫两者的中央抑制通路的一部分。CTLA4专门在T细胞中表达，并且其配体CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的表达主要限于抗原提呈细胞、T细胞、和其他免疫介导的细胞。已经报道了阻断CTLA4信号通路的拮抗性抗CTLA4抗体增强T细胞活化。一个这种抗体：伊匹木单抗(ipilimumab)，在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗。另一个抗CTLA4抗体曲美木单抗(tremelimumab)，在III期临床试验中测试了对于晚期黑色素瘤的治疗，但与当时的标准治疗(替莫唑胺或达卡巴嗪)相比没有显著增加患者的总体存活。

PD-L1也是参与控制T细胞活化的受体和配体的复杂系统的一部分。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞以及不同非造血细胞上表达。它的正常功能是通过与它的两个受体：程序性死亡1(也被称为PD-1或CD279)和CD80(也被称为B7-1或B7.1)的相互作用来调节T细胞活化与耐受之间的平衡。PD-L1还通过肿瘤来表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。PD-L1在宽范围的癌症中高频率地表达。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不良预后相关。阻断PD-L1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除PD-L1依赖性免疫抑制效应并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。杜伐鲁单抗(Durvalumab)(MEDI4736)是针对人PD-L1的能够阻断PD-L1与PD-1和CD80受体两者的结合的人单克隆抗体。

尽管改善了医学疗法，但提高肺癌患者存活的难度依然很大。表征肺癌的方法对于患者分级是有用的，从而迅速地指导他们接受有效的疗法。迫切需要改善的方法以预测患有肺癌的受试者的应答性，同样迫切需要用于治疗肺癌的新组合物和方法。

发明内容

本发明提供了一种治疗人患者中的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法涉及向被鉴定为患有具有高水平的CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1^-非小细胞肺癌(NSCLC)的患者给予杜伐鲁单抗(MEDI4736)或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段。

在另一个方面，本发明提供了鉴定患有对用杜伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的治疗有应答的NSCLC的患者的方法，所述方法涉及检测生物样品(例如，肿瘤活检)中高水平的CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞。在具体的实施例中，所述NSCLC是PD-L1^-或PD-L1⁺NSCLC。