[发明专利]5;6-二氢-11H-吲哚并[2;3-B]喹啉-11-酮作为ALK抑制剂

说明书

本发明提供了由式I表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中，R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、E和(B)如说明书中所述地定义。本发明还提供式I的化合物在治疗对ALK的抑制有响应的病况或病症例如癌症中的用途：并且(B)为

技术领域

本发明提供了间变性淋巴瘤激酶抑制剂，以及治疗其中间变性淋巴瘤激酶的抑制提供有益效果的病况和疾病的治疗方法。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，其参与造血肿瘤和非造血肿瘤中的肿瘤发生。已经报道了全长ALK受体蛋白在神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中的异常表达；并且ALK融合蛋白发生在间变性大细胞淋巴瘤中。ALK融合蛋白的研究也为ALK阳性恶性肿瘤患者提供了新的治疗方法的可能。Pulford等人,Cell.Mol.Life.Sci.61:2939-2953(2004)。

小分子ALK抑制剂对于其中ALK有作用的疾病和病况(包括癌症)的治疗具有治疗潜力。Roskoski,Pharmacological Research 68:68–94(2013)。ALK抑制剂公开于U.S.8,039,479和WO 2015/130014中。

一直需要用于治疗和/或预防癌症和对ALK抑制有响应的其它疾病的新的药剂，例如小分子。

发明内容

在一个方面，本发明提供由以下式I-VI中的任一个表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本发明的化合物”。本发明的化合物是ALK抑制剂，并因此可用于治疗或预防其中ALK抑制提供有益效果的疾病或病况。

在另一个方面，本发明提供了通过向有此需要的受试者例如人施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗或预防病况或疾病的方法。可以通过抑制ALK来治疗或预防所关注的疾病或病况，例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防不需要的增殖细胞(如癌症中)在受试者中增殖的方法，该方法包括对具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病况的风险的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物通过在那些细胞中诱导凋亡而减少不需要的细胞的增殖。

在另一个方面，本发明提供了在受试者中抑制ALK的方法，其包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物。

在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。

在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，其用于治疗或预防其中ALK的抑制提供有益效果的疾病或病况，例如癌症。

在另一个方面，本发明提供一种组合物，其包括：(a)本发明的化合物；(b)第二治疗活性剂；和任选地(c)赋形剂和/或药学上可接受的载体。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗或预防所关注的疾病或病况，例如癌症。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病况(例如癌症)的药物的用途。

在另一个方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括本发明的化合物，以及任选地，包含可用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病况(例如癌症)的说明书。

另一个方面，本发明提供了制备本发明的化合物的方法。