[发明专利]作为GSK-3抑制剂的嘧啶甲酰胺

说明书

本公开文本总体上涉及式I的化合物，包括其盐，以及组合物和使用所述化合物治疗与GSK‑3相关的障碍的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月28日提交的美国临时序列号62/426,629的优先权，将其通过引用并入本文。

背景技术

本公开文本总体上涉及式I的化合物(包括其盐)以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物抑制GSK-3，并且可用于多种中枢神经系统障碍的治疗。

GSK-3是脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶，其对多种蛋白质底物进行磷酸化。许多这些蛋白质参与多种不同的细胞功能的调节，包括代谢、分化、增殖和凋亡。取决于亚型，GSK-3具有组成型活性，其基本活性水平受Tyr216/219的磷酸化的正向调节。GSK-3具有独特的底物选择特性，其通过对最佳地位于GSK-3磷酸化位点C末端的四个氨基酸处的磷酸化残基的存在的强烈偏好进行区分。最常见的是，GSK-3活性与诱导底物功能的丧失相关，使得GSK-3抑制常常导致下游底物活性增加。

GSK-3以两种亚型存在，即具有84％的总体同一性并且在其各自的催化结构域内具有大于98％的同一性的GSK-3α(51kDa)和GSK-3β(47kDa)。这两种主要的亚型普遍表达，其中在脑中(尤其是在皮质与海马中)观察到以高水平表达。在大部分脑区中，GSK-3β为占优势的亚型。然而，一些研究表明GKS-3α和GSK-3β在许多细胞过程中具有非常相似的(若非完全冗余的)功能。GSK-3β的活性通过N末端结构域中Ser9处的磷酸化显著降低(最值得注意的是蛋白激酶B(PKB或AKT))。已经提出在多种情绪障碍进行药物治疗后，这种抑制途径可导致神经保护、神经发生和有利的结果。

阿尔茨海默病(AD)的病理明显与β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块、可溶形式的Aβ(如Aβ1-42)(与神经元毒性增加相关)以及神经纤维缠结(NFT)的形成相关。有证据表明AD的某些病理机制(如Aβ1-42)引起脑中GSK-3活性的增加。这种调节异常的主要后果是微管相关蛋白tau的过度磷酸化。GSK-3的这种功能已经在细胞培养以及在观察tau和NFT形成的体内研究中均得到了证实。过度磷酸化的tau从微管中脱离，从而导致微管结构不稳定，同时对细胞内结构和转运机制产生负面影响。另外，未复合的过度磷酸化的tau组装成双螺旋丝(paired helical filament，PHF)，其聚集以产生与AD相关的定型细胞内NFT。GSK-3过度活化的其他潜在的病理后果包括神经炎症和神经元凋亡。另外，已经证实GSK-3可参与记忆与学习的机制，并且GSK-3功能的调节异常可以解释一些在AD中观察到的早期认知缺陷。

已知GSK-3在葡萄糖代谢中也起着关键作用，并且首先被鉴定为负责影响糖原合酶的抑制性磷酸化的酶，抑制性磷酸化的结果是降低葡萄糖到糖原的转化率，从而提高血糖水平。GSK-3的这种功能受胰岛素控制。胰岛素与其受体的结合间接导致AKT的活化，并且随后导致GSK-3的抑制性Ser9磷酸化。

这些结果和观察结果表明，GSK-3活性的调节可用于阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病的神经病理学和症状方面的治疗。这些疾病包括但不限于tau蛋白病(例如，额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆。

抑制GSK-3的化合物也可用于糖尿病、炎性疾病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、难治性抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂抑郁症、骨质疏松症、心肌保护以及多种癌症(如神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T细胞或B细胞白血病和多发性骨髓瘤)的治疗。还已经显示对GSK-3的抑制可下调T-reg细胞中的PD-1，从而增强体内病毒清除率(Immunity,第44卷,第2期,2016年2月16日)。