[发明专利]组合疗法

权利要求书

1.I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(I型PRMT)抑制剂和选自以下的免疫调节剂的组合：抗PD-1抗体或其抗原结合片段、抗PDL1抗体或其抗原结合片段、和抗OX40抗体或其抗原结合片段。

2.权利要求1的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶3(PRMT3)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶4(PRMT4)抑制剂、蛋白质精氨酸甲基转移酶6(PRMT6)抑制剂、或蛋白质精氨酸甲基转移酶8(PRMT8)抑制剂。

3.权利要求1或2的组合，其中所述I型PRMT抑制剂为式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐，

其中

X为N，Z为NR⁴，且Y为CR⁵；或

X为NR⁴，Z为N，且Y为CR⁵；或

X为CR⁵，Z为NR⁴，且Y为N；或

X为CR⁵，Z为N，且Y为NR⁴；

R^X为任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_3-4环烷基；

L₁为键、-O-、-N(R^B)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R^B)-、-C(O)N(R^B)N(R^B)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)-、-NR^BC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)N(R^B)N(R^B)-、-NR^BC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NR^B)-、-C(＝NNR^B)-、-C(＝NOR^A)-、-C(＝NR^B)N(R^B)-、-NR^BC(＝NR^B)-、-C(S)-、-C(S)N(R^B)-、-NR^BC(S)-、-S(O)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-SO₂-、-N(R^B)SO₂-、-SO₂N(R^B)-、或任选取代的C_1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个或多个亚甲基单元任选且独立被以下替代：-O-、-N(R^B)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R^B)-、-C(O)N(R^B)N(R^B)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)-、-NR^BC(O)N(R^B)-、-NR^BC(O)N(R^B)N(R^B)-、-NR^BC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NR^B)-、-C(＝NNR^B)-、-C(＝NOR^A)-、-C(＝NR^B)N(R^B)-、-NR^BC(＝NR^B)-、-C(S)-、-C(S)N(R^B)-、-NR^BC(S)-、-S(O)-、-OS(O)₂-、-S(O)₂O-、-SO₂-、-N(R^B)SO₂-、或-SO₂N(R^B)-；

各个R^A独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基和连接至硫原子时的硫保护基；

各个R^B独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和氮保护基，或相同氮原子上的R^B和R^W可与介于其中间的氮一起形成任选取代的杂环；

R^W为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；条件是当L₁为键时，R^W不为氢、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

R³为氢、C_1-4烷基、或C_3-4环烷基；

R⁴为氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的4-至7-元杂环基；或任选取代的C_1-4烷基-Cy；

Cy为任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的4-至7-元杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R⁵为氢、卤素、-CN、任选取代的C_1-4烷基、或任选取代的C_3-4环烷基。