[发明专利]治疗耳蜗突触病变的方法

说明书

本申请描述了γ分泌酶抑制剂和γ分泌酶调节剂用于治疗耳蜗突触病变的用途。

背景

听力损失

超过5％的世界人口患有某种形式的致残性听力障碍(WHO Fact Sheet No.300“耳聋和听力损失”，2015年3月更新)。这些情况中的大多数由感觉神经性听力损失(SNHL)引起，感觉神经性听力损失是指由耳蜗-和/或-听觉神经的功能损伤或丧失引起的损害。大多数SNHL病例表现出听力阈值逐渐恶化，持续数年至数十年。它可能伴有其他症状，例如耳朵里作响(耳鸣)、头晕或头昏(眩晕)。SNHL可以是遗传性的或获得性的(例如，噪声诱导的)。它可能是先天性的或在以后的生活中发展的。最常见类型的感觉神经性听力损失是与年龄相关的(老年性耳聋)，其次是噪声诱导的听力损失(NIHL)。

耳蜗内的毛细胞的直接损伤是许多SNHL情况的原因。在此，声波穿过充满流体的耳蜗隔室振动内耳感觉毛细胞。如果振动足够强，毛细胞可能受损并死亡。这在哺乳动物中是不可逆转的过程，并且可以容易地通过听觉脑干响应(ABR)阈值的变化和畸变产物耳声发射(DPOAE)的减少来鉴定。

最近与年龄相关和噪声诱导的听力损失的研究表明，突触而不是毛细胞可能是导致听力缺损的内耳中最脆弱的部分(Kujawa SG和Liberman MC,J Neurosci.2009,29(45):14077-14085)。这些特异性突触在听觉神经的螺旋神经节细胞与内耳感觉毛细胞之间形成桥(Safieddine S,等人,Annu Rev Neurosci.2012,35:509-528)。每个螺旋神经节神经元(SGN)将单个外周轴突发送至柯蒂氏器官，在那里它经由柯蒂氏器官内的单个无髓鞘末端树突接触单个内毛细胞(IHC)(Liberman MC,Hear Res.1980,3(1):45-63)。这些突触的损失或损伤(称为耳蜗突触病变或听觉突触病变)可导致对听力的深远影响，并且代表感觉神经性听力损失的重要形式。耳蜗突触病变可能是衰老和噪声暴露后常见的各种听觉感知异常的原因，包括噪声下言语困难(Bharadwaj HM,等人,Front Syst Neurosci.2014,8(26))、耳鸣和听觉过敏(Gu JW,等人,J Neurophysiol.2010,104(6):3361-70；Schaette R和McAlpine M.,J Neurosci.2011,31(38):13452-57)。与外毛细胞的损伤不同，突触损失或损伤的个体可能表现出正常的ABR阈值和正常DPOAE，但听觉脑干(ABR)波I振幅持续的缺损(Kujawa SG和Liberman MC,J Neurosci.2009,29(45):14077-14085；Lin HW,等人,JARO2011,12:605-616)。患有耳蜗突触病变的个体表现出正常听力图(具有在正常阈值下检测声音的能力)，但缺乏分析超阈值声音的能力，即声音频率和强度的大动态范围内的声音。这种声音处理对于识别高于竞争背景噪声的语音或其他声音内容是重要的。这种类型的听力损失被称为“隐性听力损失”(参见，例如,Wan G和Corfas G.,Hear Res.2015,329:1-10；Moser T和Starr A,Nature Reviews Neurology,2016,135-149)，因为基于标准阈值的评估没有揭示出不那么严重的突触和神经损失。

目前，对于具有耳蜗突触病变的个体，没有批准的药理治疗或生物治疗；虽然现代助听器可能有助于控制这种类型的听力缺损，但许多患者对助听器反应不佳。由于突触连接不能自发恢复，因此需要旨在恢复突触连接的新型药理学疗法。在最近的研究中，接受神经营养因子-3(NT-3)递送至圆窗龛的暴露于噪声的小鼠恢复了内毛细胞突触，并且在ABR波1振幅上有相应的改善(Suzuki J,等人,Scientific Reports.2016.Doi:10.1038/srep24907)。这并不令人惊奇，因为NT3是与TrkC受体结合的生长因子并且其对神经元存活和突触发生的影响是众所周知的。在2017年7月13日公开的WO2017120465中公开了使用Trk激动剂用于治疗耳蜗突触病变。

耳朵和听力