[发明专利](S)-2-[[[(R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-丙酸环丁酯及其生产和使用方法

说明书

本发明涉及用于治疗病毒和癌性疾病的化疗剂。本化合物是人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶抑制剂的前药，并且预期用于治疗人免疫缺陷病毒、乙型肝炎和HIV/HCV、HIV/HBV、HIV/HCV/HBV和HCV/HBV合并感染。

发明领域

本发明涉及用于治疗病毒和癌症疾病的化疗剂。这些化合物是人免疫缺陷病毒(HIV)，DNA聚合酶乙型肝炎病毒(HBV)和DNA聚合酶丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的前药，并且预期用于治疗人免疫缺陷病毒、丙型肝炎、乙型肝炎和HIV/HCV、HIV/HBV、HIV/HCV/HBV和HCV/HBV合并感染。

发明背景

人免疫缺陷病毒(HIV)属于灵长类慢病毒亚属种类，它是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。这种疾病最初是在1981年描述并且直到1983年底，HIV-1被分离出来。从那时起，因为HIV感染影响到不同族的人口和地理区域，AIDS已经成为一种范围和规模都在扩大的世界性流行病。目前全球有数百万人感染HIV；一旦感染，个体仍然会终生受感染。十年之内，由于HIV-诱导的免疫系统缺陷，绝大多数未经治疗的HIV-感染个体会发生致命的感染。AIDS是21世纪初世界上最重要的公共卫生问题之一。用于长期抑制HIV复制和AIDS预防的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的开发已经成为HIV医学的一项重大成就[http://basicmedicalkey.com/aids-and-lentiviruses/]。

HIV仍然是一个重大的全球公共卫生问题。在2015年，全世界共有3670万人感染HIV(其中180万人为儿童)─全球HIV毒发病率为0.8％。绝大多数人生活在低收入和中等收入国家。同年，有110万人死于与AIDS相关的疾病。据专家估计，自疫情爆发以来，已有7800万人感染HIV，3500万人死于与AIDS相关的疾病。估计有2550万HIV-感染者生活在撒哈拉以南非洲地区。其中绝大多数(估计为1900万)生活在非洲东部和南部，2015年全球新感染HIV的人数占46％。感染HIV的人中约有40％并不知晓他们携带这种病毒[http://www.avert.org/global-hiv-and-aids-statistics]。

抗病毒药物的开发显著改变了HIV/AIDS从致命疾病到慢性和可管控的疾病的看法，而抗逆转录病毒疗法(ART)的利用和施用显著降低了与HIV和AIDS相关的死亡率和发病率。ART与HIV和AIDS感染者的生活质量之间存在相关性，并且一些研究已经报道，在发达国家和发展中国家，HIV和AIDS感染者的不同区域中，ART与生活质量改善之间存在很强的积极相关性。[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3418767/]。

HIV-感染的患者在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)时代的寿命更长。ART疗法的性能可延长其寿命长达70-80岁。然而，伴随HBV和/或HCV的感染导致与肝病相关的更高的发病率和死亡率。不受控制的HIV感染加速了HCV诱导的肝硬化的进展。

HIV/HBV合并感染是一种常见现象。慢性HBV感染发生在5-10％接触HBV的HIV感染个体中，发病率比普通人群高10倍[http://hivinsite.ucsf.edu/InSite？page＝kb-05-03-04#S1X]。

与HCV单一感染患者相比，HIV/HCV合并感染患者发展为肝硬化或失代偿性肝病的风险增加三倍[https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-arv-guidelines/26/hcv-hiv]。在2006年美国和欧洲超过25000名HIV-感染者的多国组群中，14％的死亡率与肝脏有关，并且其中66％发生在伴有HCV感染的人群中[http://hivinsite.ucsf.edu/InSite？page＝kb-00&doc＝kb-05-03-05]。