[发明专利]用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的喹啉和异喹啉衍生物

说明书

本发明涉及新的式(I)的化合物：这些化合物对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基显示出极大亲和力和活性，或对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性。

技术领域

本发明涉及对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基显示出极大亲和力和活性，或对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性的新化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的组合物以及它们作为药剂的用途。

背景技术

对疼痛的充分控制是一项重大的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下仅提供适度的改善，而使许多患者无法缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet[柳叶刀]；377；2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计的患病率为20％，并且其发病率(特别是在慢性疼痛的情况下)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与合并症(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMC Public Health[BMC公共卫生]；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是鉴于它们的安全率，它们还远远不是最适的疗法。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其使用的继发效应，尤其是在慢性情况下。

电压门控钙通道(VGCC)是身体许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.[药理学评论]；2015；67；821-870)。VGCC通过不同亚基即α1(Ca_Vα1)、β(Ca_Vβ)α2δ(Ca_Vα2δ)和γ(Ca_vγ)的相互作用而组装。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca²⁺传导和产生Ca²⁺内流。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，但是它们对于通道的调节非常重要，因为它们增加质膜中α1亚基的表达并调节这些亚基的功能，从而导致不同细胞类型中的功能多样性。根据它们的生理和药理特性，VGCC可以细分为低电压激活的T型(Ca_v3.1、Ca_v3.2和Ca_v3.3)以及高电压激活的L-(Ca_v1.1至Ca_v1.4)、N-(Ca_v2.2)、P/Q-(Ca_v2.1)和R-(Ca_v2.3)型，具体取决于形成通道的Ca_Vα亚基。所有这五个亚类都存在于中枢和外周神经系统中。通过激活这些VGCC来调节细胞内钙在以下方面起着必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(Perret和Luo；Neurotherapeutics[神经病治疗]；2009；6；679-692；Zamponi等人,2015；Neumaier等人；Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]；2015；129；1-36)。大量数据已清楚地表明VGCC涉及介导各种疾病状态，包括疼痛处理。已开发出与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向L型Ca_V1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶类，它们广泛用于治疗高血压。T型(Ca_V3)通道是乙琥胺的靶标，乙琥胺广泛用于失神癫痫。齐考诺肽是一种N型(Ca_V2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛。