[发明专利]用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法

权利要求书

1.一种用于制备化合物8：

的方法，其包括以下步骤：使化合物7：

其中R是C_1-8烷基或苄基；

在

(i)一种或多种选自锂碱、钠碱、钾碱、铯碱、1,8-二氮杂双环十一-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍的碱；和

(ii)选自乙酸正丁酯、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲醇、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃及其混合物的溶剂的存在下反应以提供所述化合物8。

2.根据权利要求1的方法，其中所述碱是叔丁醇锂；并且(ii)所述溶剂选自1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃及其混合物。

3.根据权利要求1的方法，具有对于化合物8，与其非对映异构体相比至少60％的选择性产率。

4.根据权利要求1的方法，其中所述化合物(7)通过以下方式制备：使化合物6或其盐与中间体C3或其盐：

在

(i)选自O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧负离子六氟磷酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、2-羟基吡啶-N-氧化物及其混合物的佐剂；

(ii)选自二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶、吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、三丁胺、N-甲基吡咯烷及其混合物的碱；

(iii)选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸及其混合物的酸；

(iv)选自二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃及其混合物的有机溶剂；和

(v)水的存在下在0℃至20℃的范围内的温度下反应以提供所述化合物7。

5.根据权利要求4的方法，其中所述化合物(6)通过以下方式制备：使化合物5或其盐与中间体B1或其盐：

在

(i)一种或多种选自乙酸钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)和烯丙基氯化钯(II)二聚物的催化剂；

(ii)选自(R)-(+)-7,7'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺联茚满、(R)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、(2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基)二苯基氧化膦、和双{2-[(11bR)-3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1',2'-e]磷杂庚英-4-基]乙基}胺的配体；

(iii)选自LiOH、NaOH、KOH、K₃PO₄及其混合物的碱；和

(iv)选自甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、二噁烷、异丙醇、叔戊醇及其混合物的溶剂的存在下在5℃至20℃的范围内的温度下反应以提供所述化合物6或其盐。