[发明专利]用于治疗慢性疼痛的组合物和方法

说明书

本发明涉及化合物或其药学上可接受的多晶型物，溶剂化物，对映体，立体异构体和水合物。包含有效量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物和治疗慢性疼痛的方法的药物组合物可以配制成口服给药，口腔给药，直肠给药，局部给药，透皮给药，经粘膜给药，锭剂给药，喷雾给药，静脉内给药，口服溶液给药，颊粘膜层片剂给药，肠胃外给药，糖浆或注射。此类组合物可用于治疗慢性疼痛。

本发明要求申请日为2016年12月26日的印度临时专利申请No.201641044329的优先权。本发明引用上述印度专利申请的全文。

技术领域

本发明一般涉及一种用于治疗慢性疼痛的化合物和组合物，尤其涉及用一种药学上可接受剂量的化合物，晶体，溶剂化物，对映体，立体异构体，酯，水合物或其混合物治疗受试者。

背景技术

慢性疼痛是一种常见的身体病况，折磨多达35％的成年人(40％是女性)。患有共同存在的慢性疼痛的患者在手术后易于使其潜在的疼痛状况恶化。预先存在的疼痛和升高的止痛要求仍然是严重的术后疼痛发展的重要预测因素。目前全球慢性和急性疼痛管理指南范围内没有充分描述针对共存慢性疼痛患者围手术期(perioperative)管理的具体方法。

硬膜外止痛在围手术期早期提供显着的急性疼痛益处，特别是对于主要的腹部和胸部手术，并且一些大型研究已经证明了这些益处。然而，其预防慢性病进展的能力不太有效，多项研究的结果于此不尽相同。

良好的围手术期止痛和手术组织损伤的最小化仍然是围手术期麻醉师和外科医生的重要目标。更广泛和更一致地使用多模式止痛技术仍然是当前最简单的方法，麻醉师可以通过该方法对慢性术后疼痛的发展产生重大影响。

术后慢性疼痛的机制复杂，并且尚未完全理解。即使在一种类型的手术中，不同的机制也是造成不同疼痛综合征的原因。由切口引起的手术刺激和组织创伤导致术后炎症反应，其仅在最终愈合过程中终止；因此，促进神经可塑性的过程和随之而来的神经元膜兴奋性的变化。

此外，可能减少中枢抑制机制和增加的兴奋性突触功效。神经可塑性可分为两种相互关联的类型：外周和中枢。外周神经可塑性发生于受损组织或炎症细胞释放炎症介质(细胞因子，前列腺素，缓激肽，组胺，血清素，H⁺离子)，细胞内级联激活最终降低兴奋性阈值，并可能通过减少刺激(异常性疼痛)或增加对侵袭性刺激(痛觉过敏)的反应引起疼痛感知。

持续的术后慢性疼痛是一个复杂的存在，其病因尚未完全阐明，这会影响个体的生活质量。手术创伤引起的神经性疼痛仍然是该存在最常见的表现。为了预防，适当的围手术期止痛是必不可少的，建议尽可能使用避免神经损伤的技术。

管理急性病理通常依赖于解决疾病的潜在病理和症状。本领域目前需要新的组合物来治疗或延迟慢性疼痛的发作及其相关的并发症进展。

发明内容

本发明提供了一种化合物，含有此化合物的组合物和使用其治疗，预防和/或改善诸如慢性疼痛等病症的作用的方法。

本发明提供了包含式I的组合物或其药学上可接受的水合物或溶剂化物。本发明还提供药物组合物，其包含一种或多种式I化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。这些组合物可用于治疗慢性疼痛及其相关并发症。

及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，对映体和立体异构体；

其中，

RH独立代表：