[发明专利]治疗癌症的方法

说明书

本发明涉及治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明的化合物。

背景技术

癌症的特征主要在于源自给定正常组织的异常细胞的数量增加、异常细胞对邻近组织的侵入、或恶性细胞通过淋巴或血液扩散到局部淋巴结和远部位(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个从轻微的肿瘤前变化开始的多步骤过程，其可能在某些条件下进展为瘤形成。

原发性肝癌是世界上最常见的癌症形式之一。肝癌有两种主要类型：肝细胞癌(HCC)(也被称为恶性肝细胞瘤)和胆管细胞癌(也被称为胆管癌(CCA))。HCC是原发性肝癌的最常见形式，并且在肝细胞内发展。HCC主要发生在男性和患有肝硬化的患者中。HCC是世界范围内最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。该疾病通常在临床表现过程的晚期被诊断出来。因此，只有10％-15％的患者是治愈性外科手术的候选者。对于大多数HCC患者，全身化学疗法或支持疗法是主要的治疗选择。

相反，胆管细胞癌或胆管癌症主要在肝脏内的小胆管上皮细胞(即胆管细胞)中发展。这种类型的癌症在女性中更为常见。胆管癌(CCA)的发病率在世界范围内不断升高，并且已经成为第二大最常见的原发性肝癌。由于这些肿瘤确诊晚及其难治性质，CCA患者显示不良结局。

到目前为止，可以有效治疗癌症(如HCC和/或CCA)的药物数量有限。例如，局部治疗失败的患有转移性肝细胞癌或肝细胞癌的患者通常仅存活三至四个月。局部治疗失败的转移性肝细胞癌或肝细胞癌主要进行全身疗法。使用多柔比星(高剂量的他莫昔芬与多柔比星或EA-PFL(依托泊苷、阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸)组合)是一个有效的实例。这些药物的缓解率可达到15％至30％之间的水平。然而，由于肝细胞癌患者通常会出现肝硬化并发症和其他并发症(如白细胞减少、血小板减少或肝功能损害)，因此不能进行全身化学疗法。此外，大多数化学治疗剂显示出有限的效果并且不能显著改善患者的存活。尽管正在进行努力，但大多数癌症患者的不良临床过程强调了对更有效的化学疗法的需求。

胆管癌是一种相对罕见的肿瘤，被归类为腺癌(一种形成腺体或分泌大量粘蛋白的癌症)。在西方世界，胆管癌的年发病率为每10万例中有1-2例，但在过去的几十年里，胆管癌发病率在世界范围内不断上升。除非原发性肿瘤和任何转移瘤两者都可以通过外科手术完全切除，否则胆管癌被认为是无法治愈且迅速致死的癌症。除外科手术外，不存在潜在的治愈性治疗，但大多数人在发病时已患有晚期疾病，并且在诊断时已无法进行手术。通常通过化学疗法、放射疗法和其他姑息治疗措施控制胆管癌患者，但是无法治愈。

本发明满足了这些需要。因此，本发明的目的是提供治疗或预防癌症(如肝细胞癌)和胆管癌的改善的方法。

附图说明

图1A是显示化合物1-Na和对照饮食对多药抗性蛋白2(Mdr2^-/-)敲除小鼠中肝肿瘤数量的影响的条形图。*p<0.01对比对照。

图1B是显示化合物1-Na和对照饮食对Mdr2^-/-小鼠中肿瘤减少百分比(>5mm直径)的影响的条形图。

图2A是显示OCA(化合物2)和对照饮食对Mdr2^-/-敲除小鼠中肝肿瘤数量的影响的条形图。

图2B是显示OCA和对照饮食对Mdr2^-/-小鼠中肿瘤减少百分比(>5mm直径)的影响的条形图。

图3A是显示化合物1-Na和对照饮食对法尼醇X受体(FXR^-/-)小鼠中肝肿瘤数量的影响的条形图。

图3B是显示化合物1-Na和对照饮食对FXR^-/-小鼠中肿瘤减少百分比(>5mm直径)的影响的条形图。

图4是显示化合物1-Na和对照饮食对FXR^-/-小鼠中肝肿瘤数量减少百分比的影响的条形图。