[发明专利]盐酸罗匹尼罗的纯化方法

说明书

提供一种盐酸罗匹尼罗4‑2‑二正丙基胺乙基‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮盐酸盐的纯化方法。该方法包括：将含有杂质A单丙基罗匹尼罗的盐酸罗匹尼罗加入水中，并加入有机溶剂，室温下搅拌溶清加入碱，搅拌后静置分层，除去水层，任选地用无水硫酸镁干燥有机层并过滤，向有机层加入酰氯或酸酐，搅拌后，浓缩有机层至干，向得到的油状物中加入有机溶剂，加入浓盐酸搅拌后得到盐酸罗匹尼罗。所述方法能够有效地除去盐酸罗匹尼罗中的杂质A，能够以较好的收率和纯度获得盐酸罗匹尼罗，从而控制杂质A使产品纯度达到药用标准。

技术领域

本发明涉及盐酸罗匹尼罗的纯化方法，特别地，涉及去除盐酸罗匹尼罗杂质A单丙基罗匹尼罗的纯化方法。杂质A的结构(I)为：

背景技术

盐酸罗匹尼罗由GlaxoSmithKline(GSK)开发，美国食品药品管理局(FDA)批准第一个盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride)仿制药。

盐酸罗匹尼罗用于治疗中度到重度的多动腿综合征(Restless Legs Syndrome，RLS)。除此之外，FDA还曾批准盐酸罗匹尼罗用于治疗帕金森氏症。因为盐酸罗匹尼罗治疗帕金森氏症的用途受到了专利保护，所以盐酸罗匹尼罗仿制药仅能获准治疗多动腿综合征。一旦原研药厂的盐酸罗匹尼罗治疗帕金森氏症的用途专利期满后，仿制药生产商才可能寻求获准该药治疗帕金森氏症的可能。盐酸罗匹尼罗的结构式为如以下式(II)所示：

目前专利或者非专利文献已报道的制备盐酸罗匹尼罗的方法主要有五种，其分别以2-甲基-3-硝基-苯甲酸为原料(US4452808)、以3-溴乙基苯胺为原料(WO1994/015918)、以异苯并二氢吡喃为原料(EP0300614、US4997954)、以4-吲哚甲醛为原料(US2007032540)、以邻溴乙基苯甲醛为原料(US0156505)合成盐酸罗匹尼罗。

具体而言，专利US4452808以2-甲基-3-硝基-苯甲酸为原料，利用硼烷氢化反应，加氯化亚砜制得酰氯、腈化、水解得到2-甲基-3-硝基-苯乙酸，然后再制得酰胺，加氢还原、缩合、氧化水解，最后加氢还原，成盐得到盐酸罗匹尼罗；专利WO1994/015918以3-溴乙基苯胺为原料，经过成环、氧化、取代、还原得到盐酸罗匹尼罗；而专利EP0300614、US4997954以异苯并二氢吡喃为原料，经过溴化开环，在强碱作用下制得硝基苯乙烯化合物，再经过闭环、还原、取代反应得到盐酸罗匹尼罗；专利US2007032540以4-吲哚甲醛为原料，经过硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯化合物，再经过加氢还原、与丙酸加成、还原，最后氧化得到盐酸罗匹尼罗；最后，专利US0156505以邻溴乙基苯甲醛为原料，经取代、与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯化合物，再经过环化、氧化、水解等得到盐酸罗匹尼罗。

但是上述文献都未提及一个重要的生产问题，即在盐酸罗匹尼罗生产的一步中间体中，因氧化过强产生副产物单丙基杂质，在最后一道工序时，该杂质转变为盐酸罗匹尼罗杂质A，即单丙基罗匹尼罗，该杂质在诸多合成路线中都会产生。特别要提出的是，在专利US4452808中，该杂质A是合成盐酸罗匹尼罗的中间体中含有的副产物，经过氢化还原再成盐得到含有杂质A的盐酸罗匹尼罗。由于该杂质A结构与盐酸罗匹尼罗产品相似，很难用常规手段实现分离。常用的溶剂洗涤、打浆、重结晶等方法很难去除杂质A，同时还会影响盐酸罗匹尼罗产品的收率。因此需要一种简便、廉价以及有效的纯化工艺来除去该杂质A。

发明内容

发明人研发了一种盐酸罗匹尼罗4-2-二正丙基胺乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的纯化方法，能够简便、廉价以及有效地除去杂质A(结构式I)。

具体而言，本发明提供了结构式(II)所示的盐酸罗匹尼罗4-2-二正丙基胺乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的纯化方法，其包括如下步骤：