[发明专利]用于治疗、改善或预防脑出血的肽及其用途

说明书

本申请提供了用于治疗脑出血的药物组合物，所述药物组合物包含含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽或者所述肽的药学可接受的盐。本申请还提供了所述药物组合物的医学应用。

技术领域

本申请大体上涉及医学领域。具体而言，本申请提供了用于治疗、改善或预防脑出血的肽及其用途。

发明背景

脑出血一般指脑实质内血管破裂引起的出血。非外伤性脑出血占全部脑卒中的20％～30％，急性期病死率为30％～40％。

有研究报道，脑出血发病后，活化的凝血酶受体PAR1诱导Src激活，其以Src激酶为媒介，增强Src-PSD95-GluN2A信号通路，上调GluN2A磷酸化，进而调节NMDA受体的活性。并且有研究报道，PAR1与Src-PSD95-GluN2A1信号通路在ICH中参与神经元细胞的凋亡。

Src家族是一类非受体酪氨酸激酶。Src不仅是G蛋白偶联受体PAR1的细胞质效应酶，也是调节离子通道NMDAR的功能性酶，其可能是连接G蛋白偶联受体(PAR1)及NMDAR的重要桥梁。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是一种配体门控离子通道受体，由GluN1和GluN2两个亚基构成。NMDA受体是许多脑损伤病理过程或者神经系统疾病的关键分子。

在神经元发生兴奋性谷氨酸损伤后，突触后致密蛋白(PSD)，受体蛋白，细胞骨架蛋白，以及各种信号分子(包括蛋白激酶，磷酸酶)可以直接或间接地结合于NMDA受体形成复合物，该过程可逆。PSD95包括三个N-末端PDZ结构域(PDZ1、PDZ2、PDZ3)，一个SH3结构域和一个C末端GK结构域。PSD95可以通过PDZ2结构域结合到NMDA受体亚基GluN2(GluN2A和GluN2B)，其PDZ3结构域结合到Src PTK的SH2结构域上。Src PTK和NMDA受体的GluN2A亚基与PSD形成SRC-PSD95-GluN2A信号复合物。这种信号复合物很稳定，导致Src与GluN2A充分接触并促进GluN2A酪氨酸磷酸化。活化的NMDA受体加速钙离子流动，从而加剧了神经元损伤。这一结论证明了PAR对Src-PSD95-GluN2A信号复合物的形成有贡献，因此凝血酶-PAR-SRC-PSD95-GluN2A均为ICH模型中引起神经元凋亡的重要分子。这些结果表明阻断Src-PSD95-GluN2A复合物形成，或者寻找一种安全有效的抑制PSD95-GluN2A相互作用的分子可开发为用于脑出血的治疗的药物。

鉴于脑出血在临床的高发病率以及可能对机体健康带来的严重影响，开发有效治疗方案具有重要意义。

发明概述

第一方面，本申请提供了用于治疗脑出血的药物组合物，所述药物组合物包含肽或者其药学可接受的盐，所述肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体。

在一些实施方案中，所述肽为含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体以及内化肽的嵌合肽，所述内化肽能促进所述嵌合肽被细胞摄取。

在一些实施方案中，内化肽包含氨基酸序列YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO:2)。

在一些实施方案中，嵌合肽包含氨基酸序列YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQ ID NO:3)。

在一些实施方案中，功能性变体为SEQ ID NO:1中的LDTEI部分发生一处或多处保守型取代后产生的变体。

在一些实施方案中，保守型取代选自D和E之间的取代，L、V和I之间的取代以及T和S之间的取代。