[发明专利]瘤变和癌的风险确定

说明书

本发明涉及确定未表现出瘤变的组织病理学指征的组织，特别是肛门生殖器组织中发展瘤变的风险的方法。所述方法基于确定与基因ZNF671、ZNF154、ZNF776、ASTN1、BRINP2、DLX1、METAP1D和/或DLX2相关的基因组DNA序列的甲基化状态。

技术领域

本发明涉及一种确定患者组织中发展瘤变的风险的方法，所述组织未显示瘤变的任何组织病理学指征，即，未显示任何形态变化(异型增生)。特别地，所述方法包括确定获得自患者的生物样品中与基因ZNF671、ZNF154、ZNF776、ASTN1、BRINP2、DLX1、METAP1D和/或DLX2相关的基因组DNA的一个或多个区域的甲基化状态，其中当样品中与基因ZNF671、ZNF154、ZNF776、ASTN1、BRINP2、DLX1、METAP1D和/或DLX2相关的一个或多个区域甲基化时，患者组织中发展瘤变的风险增加。

背景技术

子宫颈的癌症(宫颈癌)是全球女性中第二大常见的恶性癌性疾病。其通常是在感染所谓的高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)的过程中通过初步阶段发展的，所述阶段称作宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)。根据受累的严重程度，这些阶段分为三个级别：

CIN1＝轻度异型增生，从基底至最多上皮高度的三分之一；

CIN2＝中度异型增生，高达上皮高度的三分之二；以及

CIN3＝高度异型增生，几乎穿透整个上皮层。

与这些异型增生相关，它们有发展为宫颈癌的巨大风险。然而，虽然约90％的CIN1异型增生在一定时间内消失，并且潜在的hr-HPV感染不再可检测，但是如果不治疗，约30％的CIN2异型增生和30-50％的CIN3异型增生发展为宫颈癌。换句话说，并非每个CIN1、CIN2或CIN3异型增生都发展为恶性肿瘤，即，宫颈癌，但是许多的确如此(参见例如，Cuzick etal.,2006,Int J Cancer 119:1095-1101)。

检测宫颈癌及其初步阶段(CIN)的现有测试是基于细胞形态学方法(Pap测试)。但是，Pap测试极易出错，因为必须利用显微镜术在数以千计的其他不同细胞的背景下识别怀疑是癌性或参与异型增生的一些细胞。此外，细胞形态学的评估是非常主观的。由于这些缺点，Pap测试对于检测癌前阶段CIN2、CIN3和癌症的灵敏度为53％，并且特异性为96.3％(Cuzick et al.,2006,Int J Cancer 119:1095-1101)。

分子生物学测试已显著改善许多领域中的癌症护理。因为除了少数例外，所有宫颈癌及其前兆均包含hr-HPV DNA，检测HPV DNA看来是检测癌症的理想方法。各种已发表的研究显示用于检测CIN2的HPV DNA检测具有大于95％的灵敏度和大于90％的特异性。然而，HPV检测呈阳性会使许多妇女不必要地担心，因为仅一小部分受感染的妇女会继续发展癌症，并且大多数感染HPV的妇女没有癌症前兆/异型增生(Cuzick et al.,2006,Int JCancer 119:1095-1101)。

许多出版物已表明，甲基化标记一般适合宫颈癌早期检测领域中的分子诊断。例如，Wang et al.,2008,Cancer Res.68:2489描述了宫颈癌中新甲基化标记的鉴定。此外，Huang et al.,2008,Abstract#50,99th Annual Meeting of the American Associationfor Cancer Research,San Diego,CA,USA描述了CIDEA和RXFP3的超甲基化(hypermethylation)作为卵巢癌的潜在表观遗传标记。