[发明专利]具有信号转导与转录激活因子3抑制活性的化合物及其用途

说明书

本发明涉及具有信号转导与转录激活因子3抑制活性的化合物，或其药剂学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及它们的药剂学用途。本发明的化合物有效地抑制与各种疾病相关的信号转导与转录激活因子3的非正常活性，因此，可有用地用于预防及治疗与癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病等相关的各种信号转导与转录激活因子3相关疾病的目的。

技术领域

本发明涉及具有信号转导与转录激活因子3抑制活性的化合物或其药剂学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及它们的药剂学用途。

背景技术

在以往的研究中，本发明人确认了如下的事实，即，信号转导与转录激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3；STAT3)对低氧诱导因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1alpha；HIF-1alpha)蛋白的稳定性起到重要作用，与人肾癌细胞的低氧诱导因子-1α相互作用，来改善血管内皮生长因子(Vascular EndothelialGrowth Factor；VEGF)的低氧诱导因子-1-媒介表达(Jung JE，et al.FASEB J.19，1296-1298(2005))。并且，咖啡酸衍生物通过抑制信号转导与转录激活因子3的酪氨酸-705的活性来有效抑制血管内皮生长因子基因的表达(Jung JE，et al.Carcinogenesis.28，1780-1787(2007))。而且，以调节细胞分裂及细胞增殖而周知的细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的转录活性依赖于信号转导与转录激活因子3酪氨酸-705的活性来调节(Won C，etal.Anticancer Res.30，481-488(2010))。在上述事实中，信号转导与转录激活因子3调节实体癌细胞中的低氧-媒介血管内皮生长因子表达，以证明为癌细胞的增殖所必须的血管生成的重要上调因子，通过调节癌细胞的细胞周期来参与癌细胞的分裂和增殖。

信号转导与转录激活因子s(STATs)为通过作为受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase)的一种的酪氨酸蛋白激酶(JAK，Januse Kinase)、表皮生长因子受体(EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor)及血小板衍生生长因子受体(PDGFR，Platelet-derived Growth Factor Receptor)等磷酸化来活性化的转录因子(Darnell JEJr.Science.277，1630-1635(1997))。通过磷酸化来活性化的信号转导与转录激活因子s形成二聚物(dimer)，向核内部移动来与靶基因的启动子附近结合，以诱导与疾病相关的多种基因的转录(Darnell JE Jr.Science.277，1630-1635(1997)；Bromberg JF，etal.Cell.98，295-303(1999))。作为信号转导与转录激活因子s蛋白种类的一种的信号转导与转录激活因子3在包括血液癌和实体癌的多种人肿瘤过多地活性化而周知(BrombergJF，et al.Cell.98，295-303(1999))，过多地活性化的信号转导与转录激活因子3通过促进与癌细胞的生存、增殖及生长相关的如Bcl-XL、原癌基因(c-myc)及细胞周期蛋白D1等的靶基因的表达来促进变异细胞的癌细胞化而周知(Vera J，et al.Prog Biophys MolBiol.106，426-434(2011)；Turkson J.Expert Opin Ther Targets.8，409-422(2004))。并且，最近的报告教示信号转导与转录激活因子3抑制剂作为潜在抗癌剂的可能性(Duan H，et al.Oncogene.27，6720-6728(2008)；Bai L，et al.Int J Cancer.130，2693-2702(2012)；Kan CE，et al.Cancer Res.71，6930-6939(2011))。

在本说明书全文中，参照并引用大量的论文及专利文献。所引用的论文及专利文献的公开内容作为整体通过引用插入于本说明书，更明确地说明本发明所属技术领域的水平及本发明的内容。

发明内容

技术问题