[发明专利]包含氘代2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(n-甲基氨基)-2-甲基丙酸用于肿瘤疾病的磁共振诊断的制剂及使用其的诊断方法

说明书

本发明涉及医学，尤其涉及用于肿瘤疾病的磁共振诊断的试剂。为此目的开发了诊断制剂和基于该诊断制剂的诊断方法，其中2‑氨基‑2‑甲基丙酸或2‑(N‑甲基氨基)‑2‑甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物，或至少两种2‑氨基‑2‑甲基丙酸和/或2‑(N‑甲基氨基)‑2‑甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物的混合物被用作所述试剂。根据本发明的方法，在施用所述诊断试剂后足以使诊断制剂在受试者的肿瘤组织中蓄积以产生磁共振图像和/或磁共振频谱的时间，对氘核进行磁共振成像和/或磁共振波谱。所提出的方法能够有效诊断肿瘤疾病。

技术领域

本发明涉及医学，尤其涉及用于肿瘤学中的磁共振成像的装置。

发明背景

包括早期检测在内的癌症诊断是全球医疗保健的重点。此类疾病的有力的诊断方法之一是磁共振成像(MRI)。

临床上应用的大多数MRI核磁共振都是基于对质子磁共振信号(¹H核)的检测，¹H核是人体中水分子的一部分。¹H MRI提供了高度的解剖学细节，并且在许多情况下可以检测与肿瘤相对应的异常信号区域。同时，从临床实践中得知，MRI并不总是能够从良性肿瘤或不需要紧急治疗的肿瘤中区分恶性肿瘤(方法特异性低)。在这种情况下，由于假阳性结果的高风险，也妨碍了肿瘤疾病的早期诊断。

增加¹H MRI诊断值的主要方法是使用造影剂，这些造影剂会改变附近的信号参数[当前化学的主题，造影剂I，磁共振成像，编辑：Krause，Werner，2002年(Topics inCurrent Chemistry,Contrast Agents I,Magnetic Resonance Imaging,Editors:Krause,Werner,2002)]。MRI诊断中使用了各种各样的造影剂，包括市售的和它们是钆复合物，以及和它们是磁性纳米粒子的稳定水悬浮液。这些物质被注入患者的血液中，并评估怀疑有恶性肿瘤的区域的血液供应程度。

用造影剂进行¹H MRI的替代方法是其他核信号的记录，尤其是³¹P、¹³C、¹⁹F、²H、²³Na。这些核之一是氘(²H)。氢的这种非放射性同位素，其在生物物体中的自然含量为0.0156％，灵敏度比质子低几倍。

迄今为止，已经描述了体内使用²H NMR和/或²H MRI的几种情况。文献US20030211036A1提出了一种使用同位素标记的化合物(包括氘代化合物)来测量肿瘤组织的灌注的方法。

文献US5042488证明了检测背景氘信号，以及在体内(在大鼠肝脏中)注射D₂O或1-氘化葡萄糖所产生的信号是可能的。注意，该发明还可以使用其他带有氘标记的血流指示剂来实施。

文献US20100322865A1描述了通过执行²H-MRI来使用水的代谢前体来评估代谢率。1,2,3,4,5,6,6-氘代葡萄糖是HOD代谢前体的一个例子。在所描述的发明内，仅记录了代谢水和脂肪酸的脂族链的氘核磁共振信号，但没有记录氘代葡萄糖的核磁共振信号。

上述方法在实践中无一用于肿瘤疾病的诊断，在很大程度上是由于需要使用非常大剂量的氘代化合物。

尽管MRI的现有形式非常卓越，但仍需要开发用于肿瘤疾病的MRI诊断的新的、更有效的方法。

发明内容

本发明的目的是开发用于通过MRI和/或MR光谱诊断肿瘤疾病的新型有效诊断试剂，以及包括使用特定试剂的诊断方法。