[发明专利]包括中和步骤的制备具有透明质酸基的填充剂的方法

权利要求书

1.一种制备具有透明质酸基的填充剂的方法，包括以下步骤：

A)通过在反应室中混合以下成分来使透明质酸交联：水、透明质酸(HA)、选自聚乙二醇(PEG)类的交联剂、碱金属氢氧化物溶液，混合时间为10至40分钟；

B)步骤A)中获得的交联HA的凝胶的化学中和步骤，包括：

B₁)通过混合以下成分来制备中和溶液：水、盐酸HCl、缓冲剂、任选的利多卡因或其衍生物；

B₂)将由此得到的所述中和溶液分成n个部分，并将所述部分转移到包含由步骤A)获得的所述交联HA的凝胶的所述n个容器内，其中n为4至32之间的数字；

B₃)通过旋转装置使所述n个容器混合，使它们绕所述旋转装置的轴线旋转，以促进所述中和溶液渗透到所述透明质酸凝胶内，并得到水凝胶形式的交联透明质酸的填充剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述交联步骤A)中，将所述反应混合物进行5至15分钟的超声处理。

3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在所述交联步骤A结束时，以pH为10至14的凝胶形式获得透明质酸。

4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在所述步骤B₁)中，各个成分相对于所述中和溶液的总重量的重量百分比(w/w)如下：

78-98％的水；

4-25％的盐酸；

0.1-1.5％的缓冲剂；以及

高达1.5wt.％的利多卡因或其衍生物。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤B₁)中的所述缓冲剂选自磷酸、磷酸钾、磷酸钠。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤B₁)中制备的所述中和溶液任选地包含：相对于所述中和溶液的重量的总重量百分比(w/w)为小于1％的甘氨酸和/或脯氨酸。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤B₃)中，将所述n个容器围绕所述旋转装置的所述轴线的旋转保持在40至60rpm之间。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤B₃)中进行的所述混合的持续时间在140至200小时之间。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，对步骤B₃)中获得的所述交联HA的水凝胶填充剂进行pH控制，以检查其值是否在6.5至7.5之间。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在检查pH后，将所述透明质酸的水凝胶填充剂插入注射器的药筒内，所述药筒在121℃的高压釜中灭菌16分钟。