[发明专利][1;2;4]三嗪并[6;1-a]异吲哚化合物的盐酸盐及其应用

说明书

本发明属于化学医药领域，涉及一种具有ALK/C‑MET激酶双重抑制活性的[1,2,4]三嗪并[6,1‑a]异吲哚化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用，具体涉及[1,2,4]三嗪并[6,1‑a]异吲哚化合物的盐酸盐及其应用，该化合物具有良好的溶解性和稳定性，为剂型研究提供了更好的选择。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种具有ALK/C-MET激酶双重抑制活性的[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用。

背景技术

受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质，包含了ALK的3’端胞内结构域，以及核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM)的5’端的结构域。研究发现，在非小细胞肺癌中，ALK阳性率大约为3％-5％，患者会发生特定的染色体易位，形成EML4和ALK融合蛋白，导致肿瘤细胞因基因表达和信号失调而增殖和存活。

C-MET是一种由C-MET原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子(HGF)受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白有关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。研究表明，C-MET与多种癌的发生和转移密切相关，大量肿瘤患者在其肿瘤的方式和转移过程中均有C-MET过渡表达和基因扩增。

美国FDA 2011年批准上市的克唑替尼(Crizotinib)，可剂量依赖性抑制肿瘤细胞C-MET和ALK，对ALK基因发生易位或倒位的肿瘤细胞也具有强效抑制作用。临床研究表明克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存情况有显著改善作用，且耐受性良好，安全性较高，可有效治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。

因此，开发具有C-MET和ALK双重抑制活性的药物，必将在临床上有着良好的应用前景。

发明内容

本发明的一个目的在于提供具有ALK/C-MET双重抑制活性的化合物呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或其溶剂合物、结晶或前药，所述化合物具有良好的溶解性和稳定性，为剂型研究提供了更好的选择。

本发明的另一个目的在于提供含有呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或其溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体的药物组合物，以及包含呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或其溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。

本发明的再一个目的在于提供呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或溶剂合物、结晶或前药或其药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法，以及它们在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

针对上述目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供式I的化合物或其溶剂合物、结晶或前药，

第二方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体。