[发明专利]吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺

说明书

本发明涉及式(I)化合物，即吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺，式(Ⅱ)化合物经硼氢化钠还原、羟基保护、拆分得最终产物。该方法工艺简单，产率高，产品纯度好，无需苛刻的反应条件，十分适合工业生产。

本申请是申请号为201610806573.2，申请日为2016年9月6日，发明名称为“吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺。

背景技术

盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，其作为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。

盐酸吉西他滨主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。

目前文献报道的关于盐酸吉西他滨的合成大都是以羟基保护的D-赤式-2’,2’-二氟-1-羰基核糖为中间体。L.W.Hertel等人首先以R-2,3-O-缩丙酮-甘油醛为原料，合成了D-赤式-2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’,5’-O-特丁基二甲基硅基-1-羰基核糖并进一步合成了2’-脱氧-2’,2’-二氟苷尿(J.Org.Chem.,1988,2406)。该反应利用了底物控制的不对称Reformatsky反应，但选择性不高，需要用柱层析法进一步处理才能得到手性纯的反应产物，该方法不适合于工业上大规模生产。

T.S.Chou等人对上述路线进行了改进(Synthesis,1992,565)，将不对称Reformatsky反应顺反产物的混合物直接用于反应，最后用结晶法处理产物，该法虽然避免了使用柱层析，但合成路线较长，产物总产率不高，仅为25％，使得生产成本提高。

Osamu Kitagawa曾尝试使用碘代二氟乙酸酯为原料，并在反应中加入三烷基氯硅烷的方法提高顺反产物的选择性，(Tetrahdron Lett.,1988,29,1803),Yasushi Matsumra等人以(R)-2，3-O-缩环己酮-甘油醛为原料，在反应体系中添加Titanocene催化剂，进而提高顺反产物的选择性(J.Flurine chem.,1992,57,203),但这些方法都使用了价格较贵的试剂，且反应条件苛刻，仍不适用于工业生产。

EP2018005A1与CN20121004040.8报道的盐酸吉西他滨合成路线以羟基保护的D-赤式-2’,2’-二氟-1-羰基核糖为起始原料，经羰基还原、羟基磺化得到2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(α/β)，与胞嘧啶缩合后，脱保护基、成盐、析晶纯化得到盐酸吉西他滨。该路线在合成吉西他滨以后进行α和β异构体纯化，选择性不高，反应收率较低，原料利用率低，不适合于工业上大规模生产。

因此，寻找一种能保障高质高效的制备方法对于工业上生产盐酸吉西他滨具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，旨在提供一种工艺更简易，纯度好，产量高的盐酸吉西他滨关键中间体磺化糖，即式(I)化合物的制备工艺。

本发明提供的式(I)化合物的制备方法，将式(Ⅳ)化合物(α/β异构体混合物)溶于有机溶剂，降温析出式(I)化合物，

其中，R1、R2、R3是羟基保护基。

R1选自甲磺酰基、苄基磺酰基或对甲苯磺酰基，优选甲磺酰基；R2选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，优选苯甲酰基；R2选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，优选苯甲酰基。