[发明专利]一种基于18F-BF3标记的正电子放射性药物自动化合成模块

说明书

技术领域

本发明涉及核医学与分子影像学领域，具体地说是一种基于18F-BF3标记的正电子放射性药物自动化合成模块。

背景技术

目前，临床上使用最为广泛的PET正电子药物是18F-FDG，但该显像剂只能观察肿瘤糖代谢的异常，且特异性也存在一定的问题(不能有效的区分炎症和肿瘤组织)，也不适合脑部显像，为了弥补这些不足许多具有不同作用靶点的显像剂相继问世，比如基于增殖显像的18F-FLT，用于乏氧显像的18F-FMISO，氨基酸代谢类的18F-乙基络氨酸等，并且这些显像剂都可以利用商品化的全自动合成仪(如美国通用电气公司(医疗系统)的Tracer Lab FX F-N系列；德国Raytest公司的Syn Chrom R&D；北京派特公司的氟多功能合成模块PET-MF-2V-IV-I)完成整个分子探针的制备及其纯化，但目前这些商品化的自动合成仪器主要针对是基于无水环境下的18F标记。因此，这些商品化的自动合成仪能够制备的18F正电子药物种类有限。

随着分子生物学的飞速发展，肿瘤在其发生发展过程当中，相关的蛋白，多肽等生物大分子都会发生特异性的改变，这些生物大分子和常规的小分子药物靶点相比具有特异性强，生物安全性高的优点，为肿瘤的早期检测提供了有利的靶分子库(Jackson I M,Scott P J H,Thompson S.Clinical Applications of Radiolabeled Peptides for PET[C]//Seminars in Nuclear Medicine.WB Saunders,2017.)。显然，对这些生物分子的18F标记不能通过上述的标记方法直接标记，通常的办法是首先利用自动化设备制备出一些18F标记的小分子连接臂，这些连接臂上含有可以和生物大分子偶联的活性官能团；其次将生物分子与这些小分子连接臂进行二次偶联，最后再经过HPLC纯化最终制备出目标探针分子(Richter S,Wuest F.18F-labeled peptides:the future is bright[J].Molecules,2014,19(12):20536-20556.)。但这种18F标记策略存在以下几个问题：1.标记过程繁琐，时程较长；2.分两步标记，整体标记产率较低；3.必须经过HPLC纯化才能有效的将目标探针分子分离，耗时耗力。

但随着新型的18F标记方法的出现，使得对生物大分子，特别是多肽类的探针分子18F的“Last-Stage”标记成为可能，如18F-BF3标记策略，基于B-F键的18F标记方法，通过离子交换的方式实现18F^-离子和三氟化硼官能团(BF3)中19F的交换，从而完成18F的标记过程(Liu Z,Pourghiasian M,Radtke M A,et al.An Organotrifluoroborate for Broadly Applicable One‐Step 18F‐Labeling[J].Angewandte Chemie International Edition,2014,53(44):11876-11880.)。此种18F标记方法具有以下优点：1.标记过程可在水溶液中进行，无需严格的无水干燥处理；2.标记产物理论上不会出现其他化学分子形式的副产物，可以实现“Last Stage”标记策略，因标记体系只含有F的两种同位素探针分子形式，他们之间的化学性质，靶向性效价是等同的；3.具有化学计量学上的信号放大作用，每个BF3有三个F原子，理论上能得到更高比活度的18F标记产物；4，标记条件温和(80℃，pH 2-3，10-15min)，无需任何催化剂，纯化过程简单。通常的标记流程是：首先将标记前体溶液(10-20uL)至于反应管中，用相应的缓冲盐溶液调节pH值至2-3，其次将微量体积(50-70uL)的18F^-离子核素水溶液移至反应管中，加热15-20min，最后淬灭反应加水稀释，将产品吸附于固相萃取柱上，最终将产品用乙醇洗脱，加生理盐水稀释，过无菌滤膜得18F标记的正电子药物注射液。由此可见该类标记反应的关键所在是如何实现微量体积的18F^-离子淋洗液精准量取和无损转移。